抗アポトーシス分子を用いた筋萎縮性側索硬化症の治療法に関する研究

抗凋亡分子治疗肌萎缩侧索硬化症的研究

• 批准号: 15790459
• 负责人: 井上 治久
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790459/
• 关键词: ALS; apoptosis; Caspase-9; XIAP; p35; SOD1

1.研究手法これまでのALSモデルマウスを用いた治療実験より、広範性カスパーゼ阻害剤は、ALSマウスの発症時期、罹病期間、生存期間を延長することが報告されていた。一方、カスパーゼ-9より上流で細胞死を抑制するBcl-2をALSマウスの運動ニューロンへ遺伝子導入した実験では、発症時期、生存期間の延長は認められたが、罹病期間の延長は認められなかった。以上から、罹病期間に関与するカスパーゼは、Bcl-2以降、すなわちカスパーゼ-9からはじまるミトコンドリア依存性アポトーシス経路である、という仮説をたてた。仮説の検証のため、カスパーゼ-9を抑制するヒトアポトーシス阻害タンパクXIAPを脊髄運動ニューロンに発現するマウスと、カスパーゼ-9以外のほとんどのカスパーゼを抑制するバキュロウイルスのタンパク、p35を脊髄運動ニューロンに発現する2種類のマウスを作製した。次にこれらのマウスをALSモデルマウスと交配し、それぞれの遺伝子を有するマウスを比較し、XIAPあるいはp35が、ALSモデルマウスの生存期間、罹病期間、発症時期に与える影響をしらべた。さらに、ヒトALSの剖検脊髄の運動神経細胞におけるカスパーゼ-9の活性化を調べた。2.研究成果実験の結果、次のことがわかった。(1)運動神経細胞のカスパーゼ-9の活性を抑制することにより、ALSモデルマウスの発症後の病勢進行が緩和され、罹病期間が延長した。(2)p35遺伝子を発現するマウスでは発症時期が遅れることから、p35で阻害されるカスパーゼ-9以外のカスパーゼがALSモデルマウスの発症を早める役割を持っていることがわかった。(3)ヒト孤発性ALSの運動神経細胞で、発症していない方に比べてカスパーゼ-9が活性化していた。以上のことから、運動神経細胞のカスパーゼ-9の活性化抑制が、ALSにおける実際の治療標的の1つになる可能性が示された。

1. The methods of research were used to evaluate the efficacy of ALS treatment, range of treatment, duration of illness, duration of illness, survival time, prolonged treatment, report and treatment of patients with ALS. On the one hand, the death rate of the upper-class cell is inhibited by the death of the upper-class cell in the Bcl-2, the ALS, the disease, the duration of the disease, and the duration of the disease. During the period of illness, the disease occurred during the period of illness, and during the period of illness, there was no significant change in the number of patients. During the period of illness, the disease occurred during the period of illness, Bcl-2 was reduced, and the number of patients was not affected. Do you know that if you do not know what to do, you will not be able to prevent the XIAP from being detected. You will not be able to detect any errors other than those that are not available in 9. You will not be able to detect the impact of your health. You will not be able to detect the impact of your health. You will not be able to detect the impact of your health. In the second half of the year, there was a significant difference in the survival period, the duration of illness, the period of illness, and the period of illness. The children of ALS were not allowed to mate, and the children of ALS were not allowed to mate. The spinal cord was cut, and the spinal cord was cut, and the cell was activated. The ALS was activated. two。 The results of the research were compared with the results and the results of the research. (1) the activity of cytopathic acid receptor-9 inhibits the progression of the disease after the onset of the disease, and the duration of the disease is prolonged. (1) the activity of cytopathic acid receptor-9 inhibits the progression of the disease after the onset of the disease, and the duration of the disease is prolonged. (2) during the period of severe acute respiratory syndrome, p35 is used to detect the disease, and p35 is used to prevent and treat ALS in addition to the first 9 of the disease. (3) the patients with autistic ALS were more active than those with symptoms. The above information, activity, activation, inhibition, and ALS are important factors in the possibility of international treatment.

项目成果

Inoue H et al.: "The crucial role of caspase-9 in the disease progression of a transgenic ALS mouse model"The EMBO Journal. 22,24. 6665 (2003)

Inoue H 等人：“caspase-9 在转基因 ALS 小鼠模型疾病进展中的关键作用”EMBO 杂志。