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Na-K ATPase抑制、活性酸素種産生を介するインスリン分泌障害機構の解析

Na-K ATPase抑制和活性氧产生介导的胰岛素分泌紊乱机制分析

基本信息

批准号：
15790464
负责人：
藤本新平
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790464/
关键词：
Na-K ATPase インスリン分泌活性酸素種(Ros)ATP 活性酸素種(ROS)

项目摘要

糖尿病状態においては、Na-K ATPaseの活性の低下が、各種組織で観察されており、糖尿病状態における臓器機能障害の原因として注目されている。また高血糖状態は、活性酸素種(ROS)の増加をさせ、様々な組織において細胞障害をきたし、糖尿病合併症の進展に関与する。近年、膵β細胞においても、糖尿病状態における高濃度グルコース曝露によるNa-K ATPaseの活性の低下、ROSの発生による膵β細胞の機能障害、細胞量の減少が報告されている。しかし、これらの現象とインスリン分泌障害の重要な要因である細胞内代謝障害の関連は不明であった。申請者は、膵β細胞におけるNa-K ATPase活性抑制によるインスリン分泌抑制効果の機序を検討し、Na-K ATPaseの特異的な阻害薬であるouabainは、なんらかの細胞内シグナル伝達を介してROSを発生させ、ミトコンドリアにおけるATP産生障害をきたし、インスリン分泌を抑制することをみいだした。さらに、Na-K ATPaseの活性抑制からROS産生にいたる細胞内シグナル伝達の詳細を検討した。ouabainは高濃度グルコース存在下で、ATP含量を低下させるが、細胞内シグナル伝達にかかわっていれば、その阻害剤を用いると、ATP含量の低下が阻害されるはずであり、様々な阻害薬を用い検討を加えた。その結果EGF受容体阻害薬、Src阻害薬でouabainによるATP含量の低下が阻害されouabainによるROSの産生機構には、EGF受容体、Srcが関与することが明らかになった。またPI3キナーゼ、MAPキナーゼの関与は否定的であった。したがって、膵β細胞におけるNa-K ATPase、Src、EGF受容体を介するミトコンドリアにおけるROS産生機構とインスリン分泌抑制機構が明らかになった。

Diabetic state, low activity of Na-K ATPase, various tissues, diabetic state, organ dysfunction causes, etc. Hyperglycemic states, increases in reactive acid species (ROS), cellular damage in tissues, and progression of diabetic complications In recent years, β-cell dysfunction and decrease in cell mass due to high concentrations of β-cells exposed to diabetes have been reported. The main reason for the secretion disorder is unclear. Applicants have investigated the mechanism of inhibition of Na-K ATPase activity in beta cells, the specific inhibition of Na-K ATPase activity, the inhibition of ATP production, and the inhibition of ATP secretion. In addition, the inhibition of Na-K ATPase activity and ROS production in the intracellular system are discussed in detail. In the presence of high concentrations of ouabain, ATP content is reduced, intracellular ATP content is reduced, and the use of protective agents is reduced. As a result, EGF receptor inhibitor, Src inhibitor, ATP content decrease, ROS generation mechanism, EGF receptor, Src inhibitor, and ROS inhibitor are related to each other. PI3, MAP and The mechanism of ROS production and secretion inhibition in β-cells is clearly mediated by Na-K ATPase, Src and EGF receptors.