２型糖尿病における分岐鎖アミノ酸異化経路のインスリン感受性低下における役割の解明

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2型糖尿病において血中分岐鎖アミノ酸 (BCAA)がインスリン感受性と負に相関することが明らかとなったがその機序の詳細は不明である。本年度は非糖尿病のWistar Rat にBCAA(バリン、イソロイシン、バリン）が標準飼料（標準食）含有の約2倍となる飼料(BCAA食）を10週間投与し標準食投与を対照として代謝指標の変化を観察した。投与10週後には、体重、空腹時血糖、空腹時IRI、インスリン抵抗性の指標であるHOMA-IRについて標準食群、BCAA群で有意差は見られなかった。血中BCAA値はロイシン、イソロイシンについてBCAA群で有意(P<0.05)に上昇（BCAA vs 標準、ロイシン：177±16 vs 147±14 nmol/mL 、イソロイシン：103±6　vs 89±5 nmol/mL　以下平均値±標準偏差)、バリンは上昇傾向（206±24 vs 187±9 nmol/mL P=0.13)であった。BCAAは分岐鎖α-ケト酸となった後、分岐鎖 α-ケト酸デヒドロゲナーゼ(BCKDH)により代謝され最終的にミトコンドリアでのATP産生に用いられる。BCKDHはリン酸化で活性が調節されており、BCKDHKによりリン酸化されると活性低下、PPM1Kにより脱リン酸化されると活性が上昇する。これらのタンパク質の発現を各インスリン標的臓器（肝臓、皮下脂肪、内臓脂肪、骨格筋）で検討したところ、骨格筋でのみBCAA群でPPM1K群の発現低下、BCKDHKの発現増加傾向、リン酸化BCKDHの発現増加傾向が見られた。BCAA群でBCAAの異化低下傾向が示唆された。