TGF-βファミリー特異的阻害分子の開発

TGF-β家族特异性抑制剂分子的开发

基本信息

批准号：
04J02470
负责人：
中谷直史
金额：
$ 1.79万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04J02470/
关键词：
Myostatin Follistatin 筋ジストロフィーマイオスタチンフォリスタチン FLRG

项目摘要

研究背景と研究目的TGFβスーパーファミリーの一員であるMyostatin(MSTN)は、筋形成を負に制御する因子である。このMSTNの作用を制御することが出来れば、骨格筋量を増大させ、筋力を増強させることが可能になり、筋萎縮による運動機能の低下をともなう筋疾患の治療に応用が可能である。我々の研究目的は、MSTNの特異的阻害分子を作製し、筋形成促進効果を臨床へ応用することである。研究方法これまでの研究で作製したMSTN特異的阻害分子過剰発現マウスを用い、分子生物学的、筋組織病理学的解析を行い、マウス生体内におけるMSTN特異的阻害効果を検討した。さらに、筋萎縮を示すモデルマウスと交配実験を行い、改善効果について検討した。また、作製したマウスにおける脂肪組織の解析を行った。研究成果MSTN特異的阻害分子過剰発現マウスを用い、DMD型筋ジストロフィーのマウスと交配実験を行い、改善効果を確認することが出来た。また筋萎縮性側索硬化症(ALS)のモデルマウスとの交配実験も行ったが、MSTN阻害による筋肥大は示すが病状の改善効果は得られなかった。今後は筋原発性の筋萎縮を示すモデルマウスを用い、治療効果を検討していく予定である。さらにMSTN阻害マウスにおいて著しい脂肪組織の減少が確認され、形態学的解析結果から、脂肪細胞が小さくなり、さらに細胞の構造自体に変化が確認された。このマウスでは代謝関連分子の遺伝子発現に違いが見られ、脂肪組織減少のメカニズムも明らかになりつつある。以上の結果より、作製したMSTN特異的阻害分子は先天性の筋疾患治療薬としてのみならず、生活習慣病の新しい予防薬として有効であると考えられる。今後、筋疾患治療への応用、生活習慣病予防への応用を視野に入れ研究を進めていく予定である。

TGFβ超家族成员Myostatin（MSTN）的研究背景和研究目的是对肌发生负调节的一个因素。如果可以控制该MSTN的作用，则可以增加骨骼肌质量并增加肌肉力量，并且可以应用于肌肉疾病的治疗，涉及由于肌肉萎缩而导致运动功能降低的肌肉疾病。我们的目的是生成MSTN的特定抑制分子，并将其促肌效应应用于临床上。研究方法：使用过表达先前研究中产生的MSTN特异性抑制分子的小鼠进行了分子生物学和肌肉组织病理学分析，并检查了MSTN特异性抑制作用。此外，对模型小鼠进行了交配实验，显示肌肉萎缩以检查改善效果。此外，在制备的小鼠中分析了脂肪组织。研究结果：我们使用过表达MSTN特异性抑制性分子的小鼠与DMD肌肉营养不良的小鼠进行了交配实验，并证实了改善效果。此外，我们使用具有肌萎缩性侧向硬化症（ALS）的模型小鼠进行了交配实验，尽管MSTN抑制作用引起的肌肉肥大，但没有获得改善病情的影响。将来，我们计划使用表现出肌肌萎缩的模型小鼠来检查治疗作用。此外，在抑制MSTN的小鼠中证实了脂肪组织的显着降低，形态学分析表明，脂肪细胞变小，并且细胞结构本身的变化得到了变化。在这些小鼠中已经观察到了与代谢相关分子的基因表达的差异，并且脂肪组织还原的机理也越来越清楚。基于上述结果，据信，制备的MSTN特异性抑制剂分子不仅可以作为治疗先天性肌病的药物有效，而且还可以作为与生活方式相关疾病的新预防药物。将来，我们计划继续研究，以将其应用于治疗肌肉疾病并防止与生活方式有关的疾病的治疗。