2型糖尿病遺伝子の遺伝子間ならびに遺伝子・環境間相互作用解明

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自然発症2型糖尿病モデルNSYマウスを用いた2型糖尿病の遺伝解析NSYの耐糖能関連遺伝子座(Nidd1n,2n,3n)は11番、14番、6番染色体上に同定されており、各遺伝子の効果を解析するために各染色体を単独で有するコンソミックマウスにおいて機能解析が進められていた。そこで、マップした3つの耐糖能関連遺伝子座の中で、耐糖能に関して最も強い連鎖を示すNidd1nを有する11番コンソミック系統より、新たに染色体の一部のみを有するコンジェニック系統を4種作出し、糖尿病責任遺伝子の存在領域の同定を進めた。その結果、11番染色体上にマップした強力な糖尿病遺伝子が3つ以上の複数のコンポーネントにより構成されていることを証明した。また、NSYマウスは蔗糖飲水負荷により糖尿病形質の悪化が観察されるため、環境因子と相互作用する遺伝子についても検討し、11番と14番染色体上に蔗糖に応答する遺伝子の存在を明らかにした。高コレステロール血症治療薬に見いだされた抗糖尿病作用機序の解析臨床上、高コレステロール血症を合併した2型糖尿病患者において、胆汁酸吸着能を有する高コレステロール血症治療薬が血中脂質のみならず血糖値をも改善することが当研究室において見いだされた。そこで、NSYマウスを用いてこの治療薬の糖代謝改善作用の機序を検討した。結果、胆汁酸の腸肝循環を阻害するこの薬剤は、腸管からの脂肪吸収を阻害することにより、コレステロール代謝と糖新生・脂肪酸合成を繋ぐ転写制御因子の発現低下を介して糖代謝改善作用を発揮していることを明らかにした。