脂質異常症の原因遺伝子PLTPの発現制御機構の解明と動脈硬化誘発作用の証明

阐明导致血脂异常的基因PLTP的表达控制机制并证明其动脉硬化诱导作用

• 批准号: 21K05468
• 负责人: 小林 美里
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Nagoya University of Arts and Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K05468/
• 关键词: 高トリグリセリド血症; HDLコレステロール; モデルマウス; 高トリグリセリド; 原因遺伝子; 脂質異常症; 低HDL; 動脈硬化; 遺伝解析

C3H-Sマウスは、通常食の飼育で高トリグリセライド血症、低HDLコレステロール血症を示す脂質異常症のモデルマウスである。今までにC3H-Sマウスのリン脂質転送タンパク質遺伝子(Pltp)のイントロンに内在性レトロウイルス由来の約6 kbの挿入が確認された。そこで、今年度は、この原因遺伝子と血中脂質との関連を明らかにするために、C3H-Sマウスと正常血中脂質濃度を示すC57BL/6Jマウスとの間の交配から作成したF2マウスにおいて、Pltp遺伝子発現量と血中脂質濃度との関連を調査した。Pltp遺伝子の発現量が比較的高い精巣上体脂肪と肝臓の遺伝子発現量を測定し、血中脂質濃度との関連を解析した。精巣上体脂肪と肝臓のPltp遺伝子発現量は、血中トリグリセライド濃度とは有意な負の相関を示し、総コレステロール、HDLコレステロール濃度とは有意な正の相関を示した。この結果から、Pltp遺伝子の発現量低下がC3H-Sマウスの脂質異常症を引き起こしていると強く示唆された。Pltp遺伝子はHDL粒子径の増大に関与しており、Pltp遺伝子欠損マウスではHDLコレステロールが低値を示す。しかし、トリグリセライドの濃度については報告がない。そのため、Pltp遺伝子発現量が低下したC3H-Sマウスで高トリグリセライド血症となる理由が未だ不明である。そこで、今年度は、C3H-Sマウスの外因性脂質投与時の血中脂質濃度の変化を検討した。C3H-Sマウスでは正常マウスに比べて、投与後のトリグリセライドの最高値が高く、さらにその後の低下も遅延していた。そのため、血中からのトリグリセライドのクリアランスがC3H-Sマウスでは何らかの理由で遅れている可能性が考えられた。

C3H-S小鼠是血脂异常的模型小鼠，表现出高甘油三酸血症和低胆固醇血症，促成正常饮食时。到目前为止，在C3H-S小鼠的磷脂转移蛋白基因（PLTP）的内含子中已经确认了内源性逆转录病毒大约6 kb的插入。因此，今年为了阐明病因基因与血脂之间的关系，我们研究了由C3H-S小鼠与C57BL/6J小鼠之间的交配产生的PLTP基因表达与血脂浓度之间的关系，这些小鼠与C57BL/6J小鼠之间表现出正常的血脂浓度。测量了附子脂肪的表达水平，其具有相对较高的PLTP基因表达水平，并分析了血脂浓度之间的关系。附睾脂肪和肝脏中PLTP基因表达的量与血液甘油三酸酯浓度显着呈负相关，并且与总胆固醇和HDL胆固醇浓度显着正相关。这些结果强烈表明，PLTP基因的表达水平降低会导致C3H-S小鼠的血脂异常。 PLTP基因参与增加HDL粒径，而缺乏PLTP基因的小鼠中HDL胆固醇低。但是，没有关于甘油三酸酯浓度的报道。因此，仍然尚不清楚为什么PLTP基因表达水平降低的C3H-S小鼠导致高甘油三酸酯血症。因此，今年我们研究了C3H-S小鼠外源脂质给药期间血脂浓度的变化。与正常小鼠相比，在C3H-S小鼠中给药后最高的甘油三酸酯值较高，随后的下降也延迟。因此，由于某些原因，C3H-S小鼠中血液中甘油三酸酯的清除延迟。

项目成果

脂質異常症マウスにおける高脂肪高コレステロール食負荷の影響とLDL被酸化性の検討

高脂高胆固醇饮食对血脂异常小鼠的影响及LDL氧化能力的检测

• 发表时间: 2021
• 作者: 神戸 芙美;小林 美里;石井 玲佳;池田 彩子;堀尾 文彦;村井 篤嗣
• 通讯作者: 村井 篤嗣