エピジェネティカルな遺伝子発現を制御する新規転写復合体による発癌機構の解明

通过控制表观遗传基因表达的新型转录复合物阐明致癌机制

• 批准号: 04J12024
• 负责人: 藤田 英俊
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04J12024/
• 关键词: 発癌機構; DNAのメチル化; CRE依存的な転写; エピジェネティックス; MBD2; RNAヘリケースA; HLHタンパク質; 遺伝子発現制御; CRE; 遺伝子発現; 転写抑制

細胞のがん化、発生分化などの多様な生物学的応答において、DNAのメチル化を介したエピジェネティックな遺伝子発現調節機構は重要な役割を担っている。発がんにおいては、遺伝子の変異を伴わないエピジェネティックな変化が重要である。申請者はメチル化されたCREに結合する因子としてMBD2aを同定した。cAMP responsive element(CRE)は多くの癌抑制遺伝子のプロモーター上に存在し、腫瘍細胞において高度にメチル化され転写が抑制されている。一方で、CREは細胞周期促進遺伝子のプロモーター上にも存在し、がん細胞にてその転写を活性化することも報告されている。MBD2aが転写抑制複合体と相互作用してメチル化CREからの転写を抑制するだけでなく、RHAと複合体を形成し、転写活性化に機能することを示した。本研究にてRHA/MBD2a複合体の機能解析を行なった結果、RHA/MBD2a複合体によるCRE依存的な転写の活性化を阻害する因子GCIP/DIP1を同定した。GCIPは組織特異的な転写因子であるbHLH型転写因子の抑制因子として機能するHLH型因子である。申請者は、GCIPがRHA/MBD2a複合体と競合的に作用し、CRE依存的な遺伝子発現を抑制することを見出した。さらに、CREBの標的遺伝子である細胞周期促進遺伝子のひとつであるcyclin D1の発現制御に関わることを明らかとした。以上の結果より、RHA/MBD2a複合体は転写活性化複合体として機能して、CRE依存的な転写を活性化し、一方で、HLH型因子であるGCIP/DIP1によりその機能を抑制されることが示された。したがって、RHA/MBD2複合体は、DNAのメチル化のみならず多段階の機構によって制御されている可能性が示された。

Cell development, differentiation, diversity, biological response, DNA transformation, molecular biology, molecular biology. It's important to keep up with the changes. The applicant shall be entitled to the CRE factor and MBD2a. The cAMP responsive element(CRE) is a highly selective inhibitor of many cancer suppressor genes. On the one hand, CRE reports the presence of cell cycle promoters and the activation of cell cycle promoters. MBD2a interaction with CRE inhibition complex, RHA complex formation, and activation function are shown. In this study, we analyzed the function of RHA/MBD2a complex and determined the CRE dependent activation inhibition factor GCIP/DIP1. GCIP is a tissue-specific transcription factor and an inhibitor of HLH transcription factors. The applicant sees the role of GCIP in the RHA/MBD2a complex and competition, and in suppressing the emergence of CRE-dependent genes. CREB is a target gene for cell cycle promotion. As a result, the RHA/MBD2a complex is activated by CRE dependent molecules, and HLH type factors are inhibited by GCIP/DIP1. The RHA/MBD2 complex was found to have the potential to control DNA fragmentation in multiple stages.

项目成果

The nuclear import of RNA helicase A is mediated by importin-alpha3.

• 发表时间: 2006
• 期刊: Biochemical and biophysical research communications
• 影响因子: 3.1
• 作者: S. Aratani;T. Oishi;Hidetoshi Fujita;M. Nakazawa;R. Fujii;N. Imamoto;Y. Yoneda;A. Fukamizu

Relevance of nuclear localization and functions of RNA helicase A.

• DOI: 10.3892/ijmm.15.4.555
• 发表时间: 2005-04
• 期刊: International journal of molecular medicine
• 影响因子: 5.4
• 作者: Hidetoshi Fujita;T. Ohshima;T. Oishi;S. Aratani;R. Fujii;A. Fukamizu;T. Nakajima

Antithetic effects of MBD2a on gene regulation

• DOI: 10.1128/mcb.23.8.2645-2657.2003
• 发表时间: 2003-04-01
• 期刊: MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY
• 影响因子: 5.3
• 作者: Fujita, H;Fujii, R;Nakajima, T
• 通讯作者: Nakajima, T