神経回路形成におけるAMPA型受容体チャネル活性調節機構の解析

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Stargazin(γ-2)はStargazer(stg)ミュータントマウスの原因遺伝子であり、カルシウムチャネルγサブユニットの一員であると考えられている。一方stgマウスの小脳顆粒細胞ではAMPA型受容体を介する応答が消失していることから、γ-2はAMPS型受容体の細胞表面発現やシナプスへのターゲティングに関与することが示唆されてきた。本研究ではstargazin分子群のAMPS型受容体チャネル活性調節に果たす役割を明らかにするために、HEK293細胞とXenopus oocytesを用いた実験系でStargazin(γ-2)とそのファミリーがAMPA型受容体活性に及ぼす効果を検証した。その結果、これらの分子がAMPA型受容体のグルタミン酸に対する電流応答を著しく増加させることを見いだした。ビオチン標識により細胞膜表面に発現するAMPA型受容体と電流応答の相関性を調べたが、γ-2共発現による応答の増加はAMPS型受容体の細胞表面発現の増加だけでは説明できなかった。またグルタミン酸濃度に対する応答性を調べた結果、γ-2の共発現はGluRα1ホモメリックチャネルのHill係数を増大させ、グルタミン酸に対する親和性を強めたことから、これらの分子間に正の協同性が存在することが示された。これらの結果はγ-2がAMPS型受容体の構成成分である可能性を示唆する(Yamazaki, M. et al.(2004)Neuroscience Research 50,369-374)。さらにγサブユニットファミリーのうち、γ-2、γ-3、γ-4、γ-7、γ-8はAMPA型受容体の活性を増加させ、γ-5は活性を抑制する。これらの分子の発現分布はAMPA型受容体の存在する脳組織内に相互保完的に発現していることも明らかになった。以上の結果よりγサブユニットファミリーは生体内のAMPA型受容体の活性調節因子であると考えた。