B細胞腫瘍発生のメカニズムの解析

B細胞特異的AIDトランスジェニックマウスの解析AIDの発現はCSRやSHMを起こす胚中心B細胞に限局しており、この発現調節の厳密さが、CSRやSHMといった、遺伝情報の改変という危険を伴う機構の調節に貢献している。また、ヒトの胚中心B細胞由来のさまざまな腫瘍においては、CSRやSHMの調節の破綻を示唆する異常な染色体転座や突然変異が見られる例が多数存在する。しかしながら、これらの調節の破綻とB細胞腫瘍発生の因果関係は不明であった。我々の研究室での研究により、AIDを全身性に恒常的に発現させた遺伝子改変マウスにおいては、非抗体遺伝子座における異常なSHMを伴って、T細胞と肺に腫瘍をもたらす事が判明している。しかしながら、この遺伝子改変マウスはこれらの腫瘍によって早期に死亡するため、このAIDの腫瘍原性がB細胞にもたらす影響については評価できなかった。そこで申請者らはB細胞においてのみAIDを恒常的に発現するトランスジェニックマウスを作製、解析することで、CSRやSHMの調節の破綻がB細胞にもたらす影響を評価した。AID欠損マウスにこのトランスジェニックマウスをかけ合わせると、AID欠損の表現型が回復したため、このマウスのB細胞において機能的なAIDタンパクの恒常的な産生が確認された。しかしながら、この恒常的なAIDの産生はB細胞の発生や、CSR、SHMの調節になんら影響を与えず、B細胞腫瘍が発生する事もなかった。この事は、B細胞においてはCSRやSHMに対するAID以外の調節機構や、AIDの腫瘍原性に対する防御機構が存在する事を示唆している。

B細胞特異的AIDトランスジェニックマウスの解析AIDの発現はCSRやSHMを起こす胚中心B細胞に限局しており、この発現調節の厳密さが、CSRやSHMといった、遺伝情報の改変という危険を伴う機構の調節に貢献している。また、ヒトの胚中心B細胞由来のさまざまな腫瘍においては、CSRやSHMの調節の破綻を示唆する異常な染色体転座や突然変異が見られる例が多数存在する。しかしながら、これらの調節の破綻とB細胞腫瘍発生の因果関係は不明であった。我々の研究室での研究により、AIDを全身性に恒常的に発現させた遺伝子改変マウスにおいては、非抗体遺伝子座における異常なSHMを伴って、T細胞と肺に腫瘍をもたらす事が判明している。しかしながら、この遺伝子改変マウスはこれらの腫瘍によって早期に死亡するため、このAIDの腫瘍原性がB細胞にもたらす影響については評価できなかった。そこで申請者らはB細胞においてのみAIDを恒常的に発現するトランスジェニックマウスを作製、解析することで、CSRやSHMの調節の破綻がB細胞にもたらす影響を評価した。AID欠損マウスにこのトランスジェニックマウスをかけ合わせると、AID欠損の表現型が回復したため、このマウスのB細胞において機能的なAIDタンパクの恒常的な産生が確認された。しかしながら、この恒常的なAIDの産生はB細胞の発生や、CSR、SHMの調節になんら影響を与えず、B細胞腫瘍が発生する事もなかった。この事は、B細胞においてはCSRやSHMに対するAID以外の調節機構や、AIDの腫瘍原性に対する防御機構が存在する事を示唆している。