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Development of new therapy for brain tumors using recombinant oncolytic viruses

使用重组溶瘤病毒开发脑肿瘤新疗法

基本信息

批准号：
16390403
负责人：
TODO Tomoki
金额：
$ 9.02万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16390403/
关键词：
Brain tumors Oncolytic virus therapy Herpes simplex virus type 1 Viral vector Antitumor immunity 単純ヘルペスウイルスI型

项目摘要

Recombinant oncolytic herpes simplex virus type 1 (HSV-1) vectors are promising therapeutic agents for brain tumors. Insertion of therapeutic transgenes into the viral genome confers desired antitumor functions in addition to oncolytic activities. Because the efficacy of oncolytic HSV-1 also depends on the extent of antitumor immunity induction, immunomodulatory genes are particularly suited for "arming" oncolytic HSV-1 vectors. In order to circumvent time-consuming processes required with conventional homologous recombination techniques for creating "armed" oncolytic HSV-1 vectors, we used innovative construction systems utilizing bacterial artificial chromosome and recombinase-mediated recombinations. Triple gene-deleted HSV-1 vectors expressing immunostimulatory genes were generated and tested in HSV-1-susceptible AM mice bearing poorly-immunogenic Neuro2a (murine neuroblastoma) tumors. Intraneoplastic administration of "armed" oncolytic HSV-1 vectors expressing immunostimulatory genes resulted in significantly greater efficacy compared with unarmed control HSV-1, and led to growth inhibition of inoculated tumors as well as remote non-inoculated tumors. The antitumor effect on remote tumors was not due to viral spread but due to induction of systemic antitumor immunity requiring T lymphocytes. "Armed" oncolytic HSV-1 vectors could also suppress the growth of subcutaneous tumors when administered intravenously, whereas unarmed HSV-1 showed minimal effect. The results demonstrate that oncolytic HSV-1 therapy is a useful strategy for brain tumors, and "arming" with immunostimulatory genes can further improve the efficacy and usefulness of oncolytic HSV-1.

重组溶瘤单纯疱疹病毒1型（HSV-1）载体是一种很有前途的脑肿瘤治疗药物。将治疗性转基因插入到病毒基因组中除了赋予溶瘤活性之外还赋予期望的抗肿瘤功能。因为溶瘤HSV-1的功效还取决于抗肿瘤免疫诱导的程度，所以免疫调节基因特别适合于“武装”溶瘤HSV-1载体。为了避免传统同源重组技术产生“武装”溶瘤HSV-1载体所需的耗时过程，我们使用了利用细菌人工染色体和重组酶介导的重组的创新构建系统。产生表达免疫刺激基因的三重基因缺失的HSV-1载体，并在携带免疫原性差的Neuro 2a（鼠神经母细胞瘤）肿瘤的HSV-1易感AM小鼠中进行测试。肿瘤内施用表达免疫刺激基因的“武装的”溶瘤HSV-1载体导致与未武装的对照HSV-1相比显著更大的功效，并且导致接种的肿瘤以及远处未接种的肿瘤的生长抑制。对远端肿瘤的抗肿瘤作用不是由于病毒传播，而是由于诱导需要T淋巴细胞的全身抗肿瘤免疫。当静脉内施用时，“武装”溶瘤HSV-1载体也可以抑制皮下肿瘤的生长，而非武装HSV-1显示出最小的效果。结果表明，溶瘤HSV-1治疗是脑肿瘤的有用策略，并且用免疫刺激基因“武装”可以进一步提高溶瘤HSV-1的功效和有用性。

项目成果

期刊论文数量（75）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

脳腫瘍の遺伝子治療

脑肿瘤的基因治疗

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
医学のあゆみ 216(10)
影响因子：
0
作者：
藤堂具紀;宮本伸哉
通讯作者：
宮本伸哉

Dominant-negative FGF receptor expression enhances antitumoral potency of oncolytic HSV in neural tumors.

显性阴性 FGF 受体表达增强了溶瘤 HSV 在神经肿瘤中的抗肿瘤效力。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Clin Cancer Res 12(22)
影响因子：
0
作者：
Liu T;Zhang T;Fukuhara H;Kuroda T;Todo T;Canron X;Bikfalvi A;Martuza RL;Kurtz A;Rabkin SD
通讯作者：
Rabkin SD

Development of oncolytic replication-competent herpes simplex virus vectors : the G207 paradigm.

具有溶瘤复制能力的单纯疱疹病毒载体的开发：G207范例。