抗マラリア活性物質borrelidinの全合成及び創薬研究

ボレリジンは、薬剤耐性マラリア原虫にも優れた殺活性を示し、かつ毒性が低く選択性が高いことが近年北里研究所にて立証された。よって今後のボレリジンをリード化合物とした新規マラリア薬の開発は、今日問題となっているマラリア流行を打開する大きな切り札となる可能性が高いと言える。今後より優れた抗マラリア薬を開発していくためにも、大量合成が可能で、かつ幅広いボレリジンの誘導体合成に道を開く効率的な全合成経路の確立に着手することとした。その結果、過去に報告されている他グループの全合成経路よりも短工程でかつ高い総収率でボレリジンの全合成を達成することができた。しかし研究代表者の全合成経路には改善すべき点も存在していて、今後この合成経路を応用して大量合成や誘導体合成を進めていくためにも、より効率的にする必要があった。そこで全合成経路中最も低収率であった鍵反応である分子内Reformatsky-type反応を改善することを目的に新たに研究に着手した。基質である環化前駆体中のニトリルをアリルエステルへと変換した新たな基質を用いた分子内Reformatsky-type反応は、以前の環化反応に比べ収率は大きく改善できたが、各官能基の立体選択的導入の面で種々検討したが満足のいく結果を得ることができなかった。そこで続いてNozaki-Hiyama-Kishi法による分子内環化反応を鍵反応とする別経路も試みてみたが、残念ながら最初の分子内Reformatsky-type反応を経由する総収率を超えることができなかった。そこで全合成における鍵反応に関しては、最初の分子内Reformatsky-type反応を最終的に選択し、各種重要合成中間体、ボレリジン、そして数種の誘導体を合成した。それぞれの生理活性を測定していただき、構造活性相関研究の面で幾つかの興味ある知見を得ることができた。尚、ここまでの全合成に関する研究結果はfull paperの論文にまとめ報告した。

ボレリジンは、薬剤耐性マラリア原虫にも優れた殺活性を示し、かつ毒性が低く選択性が高いことが近年北里研究所にて立証された。よって今後のボレリジンをリード化合物とした新規マラリア薬の開発は、今日問題となっているマラリア流行を打開する大きな切り札となる可能性が高いと言える。今後より優れた抗マラリア薬を開発していくためにも、大量合成が可能で、かつ幅広いボレリジンの誘導体合成に道を開く効率的な全合成経路の確立に着手することとした。その結果、過去に報告されている他グループの全合成経路よりも短工程でかつ高い総収率でボレリジンの全合成を達成することができた。しかし研究代表者の全合成経路には改善すべき点も存在していて、今後この合成経路を応用して大量合成や誘導体合成を進めていくためにも、より効率的にする必要があった。そこで全合成経路中最も低収率であった鍵反応である分子内Reformatsky-type反応を改善することを目的に新たに研究に着手した。基質である環化前駆体中のニトリルをアリルエステルへと変換した新たな基質を用いた分子内Reformatsky-type反応は、以前の環化反応に比べ収率は大きく改善できたが、各官能基の立体選択的導入の面で種々検討したが満足のいく結果を得ることができなかった。そこで続いてNozaki-Hiyama-Kishi法による分子内環化反応を鍵反応とする別経路も試みてみたが、残念ながら最初の分子内Reformatsky-type反応を経由する総収率を超えることができなかった。そこで全合成における鍵反応に関しては、最初の分子内Reformatsky-type反応を最終的に選択し、各種重要合成中間体、ボレリジン、そして数種の誘導体を合成した。それぞれの生理活性を測定していただき、構造活性相関研究の面で幾つかの興味ある知見を得ることができた。尚、ここまでの全合成に関する研究結果はfull paperの論文にまとめ報告した。