環境毒性におけるCYP1ファミリーの役割

CYP1家族在环境毒性中的作用

基本信息

批准号：
16790089
负责人：
宇野茂之
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Nihon University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790089/
关键词：
cytochrom P450 CYP1A1 CYP1A2 CYP1B1 ベンゾ[a]ビレンベンゾ〔a〕ピレン cvtochrom P450 ベンゾ[a]ピレン

项目摘要

本研究は、生体異物代謝系においてCYP1ファミリー酵素が代謝活1生化を誘導する危険因子であるのか?という疑問を明らかにすることを目的とした。1.生体異物代謝系におけるCyp1ファミリー酵素の役割Cyp1a1、Cyp1a2、及びCyp1b1遺伝子欠損マウス、さらにCyp1a1/1a2、Cypa1/1b1、Cyp1a2,/1b1ダブル遺伝子欠損マウスにBaPを経口投与し検討を行った結果、肝臓と小腸において誘導されるCYP1A1がBaPの代謝活性化ではなく、むしろ解毒に重要であることが明らかになった。一方、脾臓や骨髄におけるCYP1B1は、CYP1A1非存在下でBaPの代謝活性化を引き起こし、免疫系の障害をもたらした。また、CYP1A2はBaPの解毒、代謝活性化に何ら関与しなかった。また、BaP誘導性胎児毒性においても母体および胎盤で誘導されるCYP1A1が胎児への生体異物暴露の抑制に重要な役割を果たしていることが明らかになった。しかしながら、非生理条件下の多量BaP投与の結果は、CYP1A1で解毒できなかったBaPが代謝活性化されることを示唆していた。2.ヒトCYP1A1の生体異物代謝系への関与種差によってCYPの基質特異性が異なると報告があることから、Cyp1a1/1a2ダブル遺伝子欠損マウスにヒトCYP1A1/1A2遺伝子を導入したヒューマナイズCYP1Aトランズジェニックマウスを作製し、解析を行った。ヒトCYP1トランズジェニックマウスはCyp1a1遺伝子欠損マウスでみられた毒性が抑制されていたことから、ヒトCYP1A1もBaPの解毒に重要な役割を果たしていることが明らかになった。これまでCYP1A1がBaPの代謝活性化を引き起こすことによると理解されてきたが、本研究結果は、CYP1A1はBaPの代謝活性よりもむしろ解毒に重要であることを明らかにした。

这项研究旨在阐明一个问题，即CYP1家族酶是否是诱导代谢活性的危险因素1在异种生物代谢系统中生物发生。 1。我们研究了缺乏CYP1A1，CYP1A2和CYP1B1基因的小鼠口服BAP的CYP1家族酶在异生物代谢系统中的作用，以及缺少CYP1A1/1A2，CYPA1/1B1，CYP1A2，CYP1A2，/1B1双基因的小鼠，以及缺少CYP1A1/1A2和/1B1双基因，因此揭示了肝脏和小肠诱导的CYP1A1对于BAP代谢激活并不重要，而是对排毒。同时，在没有CYP1A1的情况下，脾脏和骨髓中的CYP1B1导致BAP的代谢激活，从而导致免疫系统受损。此外，CYP1A2不参与BAP解毒或代谢激活。还揭示了孕产妇和胎盘诱导的CYP1A1在抑制BAP诱导的胎儿毒性中对异种生物的暴露中也起着重要作用。然而，在非生理条件下，高剂量BAP的结果表明，无法用CYP1A1排毒的BAP被代谢。 2。据报道，CYP的底物特异性不同，具体取决于异生物代谢系统的物种。人源化的CYP1A转基因小鼠，其中将人类CYP1A1/1A2基因引入具有CYP1A1/1A2双基因缺乏的小鼠，并产生并分析。人CYP1转基因小鼠在缺乏CYP1A1基因的小鼠中抑制了人类CYP1转基因小鼠，并且发现人CYP1A1在BAP排毒中也起着重要作用。尽管众所周知，CYP1A1会导致BAP代谢激活，但这项研究的结果表明，CYP1A1对于排毒而不是BAP代谢活性很重要。