βklothoノックアウトマウスを用いた新規コレステロール代謝制御機構の解析

使用βklotho敲除小鼠分析新型胆固醇代谢控制机制

• 批准号: 16790186
• 负责人: 伊藤 慎二
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790186/
• 关键词: βKlotho; Klotho; コレステロール; 胆汁酸; Cyp7a1; Shp

我々はこれまでにβKlothoを欠損するマウスが(1)コレステロールから胆汁酸を生合成する経路の、コレステロール7α水酸化ヒ酵素(Cyp7a1)とステロール12α水酸化酵素(Cyp8b1)の著しい発現亢進、(2)コレステロール胆石形成に対する耐生、という表現型を示すことを明らかにし、βKlothoがコレステロール代謝において重要な役割を果たしている可能性を示してきた。本研究ではβKlotho欠損マウスの表現型をさらに詳細に解析した。βKlotho欠損マウスでは、糞への胆汁酸の排泄量が著しく増加していた。一方で、体内の胆汁酸プールサイズは、軽微にしか増加しておらず胆汁酸の腸肝循環は大きくは損なわれていなかった。これらのことから肝臓において胆汁酸合成酵素遺伝子の発現が亢進し、胆汁酸合成量が増加することが最もprimaryな表現型であると考えられた。さらに、肝臓、糞、血清中のコレステロールの量が野生型に比べて有意には変化していないことから、胆汁酸合成量が増加し、胆汁中のコレステロールに対する胆汁酸の量が増大したことがコレステロール胆石形成に対する耐性の成因である可能性が示唆された。本研究では、次に胆汁酸合成酵素遺伝子の発現亢進をもたらす機構について解析した。βKlotho欠損マウスでは胆汁酸に応答してCyp7a1とCyp8b1の発現を抑制する共通の転写因子SHPの、胆汁による発現誘導が減弱していた。また胆汁酸を餌として投与したときに、本来、完全に抑制されるはずのCyp7a1の発現が完全には抑制されなかった。一方で、Cyp8b1の発現は野生型マウスと同様にほぼ完全に抑制されたこれらの結果からβKlothoが胆汁酸によるSHPの発現誘導機構や、Cyp7a1選択的な負のフィードバック制御機構の一員として機能している可能性が示唆された.

I 々 は こ れ ま で に beta Klotho を owe loss す る マ ウ ス が (1) コ レ ス テ ロ ー ル か ら bile acid を biosynthesis す る の 経 road, コ レ ス テ ロ ー ル 7 alpha water acidification ヒ enzyme (Cyp7a1) と ス テ ロ ー ル 12 alpha acidic enzyme (Cyp8b1) の the し い 発 hyperthyroidism, (2) now コ レ ス テ ロ ー ル gallstone formation に す polices る raw, と い う phenotype を shown す こ と を Ming ら か に し, beta Klotho が コ レ ス テ ロ ー ル metabolic に お い て important な "を cut fruit た し て い を る possibility in し て き た. In this study, で で βKlotho underdamage ウス <s:1> phenotype をさらに detailed に analysis た. The deficiency of βKlotho results in ウスで ウスで, and the excretion of fecal へ <s:1> bile acid <e:1> is が with an く increase in <s:1> て て た た. Party で, body の bile acid プ ー ル サ イ ズ は, 軽 に し か raised plus し て お ら ず bile acid の enterohepatic circulation は big き く は loss な わ れ て い な か っ た. こ れ ら の こ と か ら routine liver に お い て traces of bile acid synthesis enzyme 伝 son の 発 now が hyperthyroidism し, bile acid synthesis in が raised add す る こ と が も most primary な phenotype で あ る と exam え ら れ た. さ ら に の in serum, liver viscera, dung and コ レ ス テ ロ ー ル の が amount of wild-type に than べ て intentionally に は variations change し て い な い こ と か ら, bile acid synthesis が rights added し, bile の コ レ ス テ ロ ー ル に す seaborne る bile acid quantities の が raised し た こ と が コ レ ス テ ロ ー ル gallstone formation に す seaborne る patience の causes で あ が る possibility in stopping さ れ た. In this study, で で and sub-に bile acid synthesis enzymes showed hyperactivity in 伝 sub-伝, を たらす たらす institutions, に て て て て て analysis of た. Beta Klotho owe loss マ ウ ス で は bile acid に 応 answer し て Cyp7a1 と Cyp8b1 の 発 now を inhibit す る の common planning write factor の SHP, bile に よ る 発 now weakened induced が し て い た. ま た bile acid を bait と し て cast with し た と き に, originally, completely に suppression さ れ る は ず の Cyp7a1 の 発 が now completely に は inhibit さ れ な か っ た. で, Cyp8b1 の 発 now は wild-type マ ウ ス と with others に ほ ぼ に completely inhibit さ れ た こ れ ら の results か ら beta Klotho が bile acid に よ る SHP の 発 now induced や, Cyp7a1 sentaku な negative の フ ィ ー ド バ ッ ク system one royal institution の と し て function し て い が る possibility in stopping さ れ た.

项目成果

βKlotho遺伝子、Cyp7a遺伝子及びそれらの利用

βKlotho基因、Cyp7a基因及其用途

• 发表时间: 2004