プロテオミクス解析を利用した家族性乳癌原因遺伝子BRCA1の機能診断法の開発

利用蛋白质组学分析开发家族性乳腺癌致病基因 BRCA1 的功能诊断方法

基本信息

  • 批准号:
    16790313
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.3万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
  • 财政年份:
    2004
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2004 至 2005
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

家族性乳癌原因遺伝子BRCA1は重要な癌抑制遺伝子で、胚細胞変異による卵巣癌発症リスクは約40%、乳癌発症リスクは約65%とされ、散発性癌に比較し若年発症で、両側乳癌や多臓器重複癌の頻度が高い。そのため本遺伝子変異の診断は、患者の早期発見、治療方針の決定、患者のフォローアップにおいて重要である。本研究ではBRCA1の機能解析により、遺伝子診断検査に応用可能な機能診断法の確立めざした。これまでの研究によりBRCA1は、転写制御、DNA修復、細胞周期など細胞内の多様な機構に関与するとされている。本遺伝子の変異の80%がタンパク質切断型変異であることより、これまではBRCA1のC末端を介した転写制御能が注目されてきた。しかし近年、BRCA1がBARD1と共役したユビキチンポリメラーゼ活性をもち、腫瘍由来のミスセンス変異体でこの活性がないことが分かった。また、筆者らのこれまでの研究によりS期の核内fociの形成にBRCA1のN末端が重要であるが分かっている。よって、N末端で既に報告された点突然変異をもつ発現ベクターを作製し、BRCA1のS期とDNA障害後の核内foci形成能、ユビキチン化能を検討し、これらの変異体の機能について検討したところ、RINGドメイン内の多くの変異体において、これらの機能が障害されており、BARD1タンパクとの結合能に強く依存していることを明らかにした。さらに、BRCA1のC末端を介してBRCA1と結合する転写制御において重要なRNAポリメラーゼIIが、BRCA1のユビキチン化の標的となることを、in vitro、in vivoの実験によって明らかにした。また、そのユビキチン化は、腫瘍において報告された点突然変異、C末端の欠損によって、著しく減弱し、さらにDNA障害によって増強されることを明らかにした。よって、BRCA1の癌抑制機構におけるユビキチン化能の重要性を示唆することができ、さらにこの系を応用した機能診断法への応用の可能性を示すことに成功した。
The causes of familial breast cancer are BRCA1, important, cancer suppressor, embryo cell, ovary, breast cancer, breast cancer, sporadic breast cancer, breast cancer and breast cancer. Please tell me that the child is broken, the patient has early knowledge, the treatment prescription has decided, and the patient has made a decision. In this study, the BRCA1 machine is able to analyze the fault, and use the possible machine power outage method to ensure the safety of the machine. In the study of BRCA1, writing and control, DNA repair, cell cycle regulation, intracellular multi-organ regulation, and so on. In this article, we should pay attention to the control system of the system, which is the most important part of the system. This is the most important thing in this paper. 80% of the equipment is cut, and the C-end of the BRCA1 is introduced. In recent years, BRCA1 and BARD1 have been working together to increase their activity and their origin. In the S phase, the foci in the nucleus forms the N-terminal of BRCA1, which is important. At the end of the day, at the end of the day, there was a sudden change in the number of health reports. After the failure of DNA in the period of BRCA1, the formation of foci in the nucleus, the formation of foci, the formation of foci in the nucleus, the formation of foci in the nucleus, the formation of foci in the The combination of BARD1 information and information can be used to strengthen the dependence on each other. In this paper, the C-terminal of BRCA1 is introduced, and the combination of BRCA1 and in vivo is used to make sure that it is important to write and control the important RNA, II, BRCA1, in vitro, in vivo and so on. All of a sudden, at the end of the C-terminal, there is a problem of weakness, DNA damage, and so on. The importance of the chemical energy of the cancer suppression mechanism of the BRCA1 and the cancer suppression mechanism of the cancer control unit indicates the importance of the chemical energy of the cancer suppression mechanism, and the possibility is used to indicate the success of the cancer control system.

项目成果

期刊论文数量(2)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
遺伝性腫瘍研究の現状と将来-研究者の立場から-
遗传肿瘤研究的现状和未来——从研究者的角度——
  • DOI:
  • 发表时间:
    2005
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Miyazaki;K.;Watanabe;C.;et al.;Starita L.M.;石岡千加史
  • 通讯作者:
    石岡千加史
BRCA1/BARD1 ubiquitinate phosphorylated RNA polymerase II
  • DOI:
    10.1074/jbc.m414020200
  • 发表时间:
    2005-07-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.8
  • 作者:
    Starita, LM;Horwitz, AA;Chiba, N
  • 通讯作者:
    Chiba, N
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