Development of cancer therapy targeting genome instability by centrosome dysregulation and DNA damage

中心体は、微小管形成中心として機能し、分裂期に紡錘体極として娘細胞への均等な染色体分配を担い、その異常は発がんの原因になる。一方、中心体の異常は正常細胞にはない明らかながんの特徴で、がんの診断や治療の標的として有望である。遺伝性乳がん卵巣がん症候群の原因遺伝子産物であるBreast Cancer 1 (BRCA1)は、従来よりDNA修復能が注目されてきたが、我々はBRCA1結合分子Obg-like ATPase 1 (OLA1)やReceptor for activated C kinase (RACK1)を同定し、BRCA1がこれらの分子とともに中心体の複製を制御し、その機能破綻が中心体数を増加させ、乳腺での発がんに関与することを明らかにしてきた。以前よりDNA損傷後に中心体数が増加することが示されていたが、本研究で我々は、BRCA1がDNA損傷シグナルを核から中心体に伝達し、中心体数を増加させることを明らかにした。つまり、DNA架橋剤であるシスプラチン処理によるDNA損傷後に、BRCA1がDNA損傷のセンサーとされるataxia telangiectasia mutated (ATM)によってリン酸化されて、核外移行シグナル依存性に、核外に移行して中心体に局在し、分裂期キナーゼであるAurora A の中心体局在を亢進させてPolo-like kinase 1 (PLK1)のリン酸化を促進し、中心小体の早期解離と過剰複製を起こして、中心体数が増加することを明らかにした。さらに、Aurora AによるOLA1のユビキチン化において、NIMA-related kinase 2 (NEK2) によるOLA1のリン酸化が重要であることを明らかにし、G2期のOLA1のユビキチン化による中心体局在の低下が中心体複製に重要で、この異常が中心体数増加を引き起こすことも明らかにした。

中心体は、微小管形成中心として機能し、分裂期に紡錘体極として娘細胞への均等な染色体分配を担い、その異常は発がんの原因になる。一方、中心体の異常は正常細胞にはない明らかながんの特徴で、がんの診断や治療の標的として有望である。遺伝性乳がん卵巣がん症候群の原因遺伝子産物であるBreast Cancer 1 (BRCA1)は、従来よりDNA修復能が注目されてきたが、我々はBRCA1結合分子Obg-like ATPase 1 (OLA1)やReceptor for activated C kinase (RACK1)を同定し、BRCA1がこれらの分子とともに中心体の複製を制御し、その機能破綻が中心体数を増加させ、乳腺での発がんに関与することを明らかにしてきた。以前よりDNA損傷後に中心体数が増加することが示されていたが、本研究で我々は、BRCA1がDNA損傷シグナルを核から中心体に伝達し、中心体数を増加させることを明らかにした。つまり、DNA架橋剤であるシスプラチン処理によるDNA損傷後に、BRCA1がDNA損傷のセンサーとされるataxia telangiectasia mutated (ATM)によってリン酸化されて、核外移行シグナル依存性に、核外に移行して中心体に局在し、分裂期キナーゼであるAurora A の中心体局在を亢進させてPolo-like kinase 1 (PLK1)のリン酸化を促進し、中心小体の早期解離と過剰複製を起こして、中心体数が増加することを明らかにした。さらに、Aurora AによるOLA1のユビキチン化において、NIMA-related kinase 2 (NEK2) によるOLA1のリン酸化が重要であることを明らかにし、G2期のOLA1のユビキチン化による中心体局在の低下が中心体複製に重要で、この異常が中心体数増加を引き起こすことも明らかにした。