NMDA型グルタミン酸受容体コアゴニストの難治性統合失調症に対する臨床応用

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本研究は、現在おもに使用されているドーパミンーセロトニン受容体遮断薬の非定型抗精神病薬によっても十分に改善しない、陰性症状・認知機能低下などに対し、NMDA受容体グリシン結合部位アゴニストとして作用するD-サイクロセリンの臨床応用の可能性を検討することを目的としている。D-サイクロセリンはすでに本邦では抗結核薬として承認されており身体的安全性のデータの蓄積はあるが、脳内の薬物動態の解析についてはほとんど解析されていない。本年度は、陰性症状を主体とする統合失調症患者に対して、6週間のクロスオーバーによるD-サイクロセリンおよびplaceboを経口投与する二重盲検法の臨床試験を開始した。各種臨床評価尺度をもちいて、平成16、17年度に評価者間のばらつきを検討した評価尺度を使って症状改善度を評価すると同時に、最終評価後に統合失調症の難治性症状に対する有用性と有効血中濃度を検討するため、D-サイクロセリン血中濃度測定用の採血を行った。また、投与開始前に拡散テンソル画像を含むMRI検査を施行し、統合失調症患者の脳の形態およびMRIシグナルの特徴について、D-サイクロセリンの臨床効果を予測する指標としての可能性を調べている。現在のところ臨床試験を開始した統合失調症患者の症例数が少数であるため、陰性症状・認知機能低下に対するD-サイクロセリンの有用性に関して結論には至っていない。今後は症例数を重ねて解析を継続していく予定である。一方、動物実験において、内側前頭葉皮質における、内在性NMDA受容体コアゴニストのD-セリンの細胞外液中濃度に対するD-サイクロセリンの影響を調べた。さらに、この相互作用の分子機序を知るため、大脳皮質初代培養系細胞の準備を進めた。