内分泌療法併用時におけるビスホスホネートの作用に関する基礎的研究

双膦酸盐与内分泌治疗联合作用的基础研究

• 批准号: 16790921
• 负责人: 井口 和弘
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Gifu Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790921/
• 关键词: 前立腺癌; ビスホスホネート剤; PC-3細胞; 内分泌療法; アミノペプチダーゼN; カベオリン1; イソプレノイド合成経路; アノイキス; ビスホスホネート; インカドロネート; 骨転移

ビスホスホネート剤は前立腺癌悪性化因子であるaminopeptidase-N(AP-N)およびcaveolin-1の発現低下を引き起こすことを見出した(昨年度の研究実績)。本年度は、前立腺癌細胞株PC-3細胞に対するビスホスホネート剤の作用について、1.ステロイドホルモン除去培地におけるAP-Nおよびcaveolin-1の発現変化 2.各遺伝子の発現低下機序 3.細胞死誘導機序について検討した。1.PC-3細胞にアンドロゲン受容体を導入して作製したPC-3/AR細胞をステロイドホルモン除去培地で維持した後ビスホスホネート剤を作用させたところ、PC-3/AR細胞のAP-Nおよびcaveolin-1の処理濃度依存的な発現低下が認められた。即ち、両遺伝子の発現変化はアンドロゲン受容体以降のシグナルが関与しないものと考えられた。2.ビスホスホネート剤によるAP-Nおよびcaveolin-1の発現抑制は、イソプレノイド合成経路の中間体を同時に処理することにより回復した。また、ゲラニルゲラニルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤によって、AP-Nおよびcaveolin-1の発現低下が引き起こされた。従って、ビスホスホネート剤のイソプレノイド合成経路阻害作用は両遺伝子の発現低下機序にかかわることが示唆された。3.インカドロネートはPC-3細胞にcaveolin-1発現低下に伴う細胞接着能の低下を引き起こし、培養面から遊離した細胞にアポトーシス(アノイキス)を誘導することを見出した。また、アノイキス誘導機序として、focal adhesion kinaseの脱リン酸化が関与する可能性を示した。さらに、PC-3/AR細胞ではアノイキス細胞数の減少が認められ、ステロイドホルモン除去培地でのビスホスホネート剤による細胞増殖抑制効果の減弱に関わる可能性が考えられた。

The results of this study show that the expression of protein in early adenocarcinoma is significantly lower than that of aminopeptidase-N(AP-N) and caveolin-1. In this year, the effects of various agents on the growth of adenocarcinoma cell line PC-3 were investigated. 1. AP-N and caveolin-1 gene expression in vitro. 2. Mechanism of gene expression reduction. 3. Mechanism of cell death induction. 1. PC-3 cells were treated with AP-N receptor and caveolin-1 receptor, and PC-3/AR cells were treated with AP-N receptor and caveolin-1 receptor. That is to say, the development of the virus is not easy to change, and the receptor is not easy to change. 2. The inhibition of the occurrence of AP-N and caveolin-1 in the presence of silicon nanoparticles is restored by the simultaneous processing of intermediates in the IPE synthesis process. In addition, AP-N and caveolin-1 can be found in the lower part of the body. The synthesis of synthetic pathway resistance and the development of low molecular weight proteins are discussed in detail. 3. The expression of caveolin-1 in PC-3 cells was decreased, and the expression of caveolin-1 in PC-3 cells was decreased. The possibility of activation of the focal adhesion kinase was demonstrated. In addition, PC-3/AR cells were found to have decreased cell numbers due to the absence of growth inhibitors.