C型肝炎ウイルスのゲノムRNA複製機構の解析

C型肝炎ウイルス(HCV)はフラビウイルス科に属するプラス鎖RNAウイルスである。現在、世界の人口の約3%がHCVに感染している。HCV感染によって高率に慢性肝炎が引き起こされ、その後長い期間を経て肝硬変さらには肝がんへと病態が確実に変化していき、C型肝炎は予後の悪い深刻な感染症と言える。現在のところ、C型肝炎への治療としてはインターフェロンとリバビリンの併用療法が主に採用されており、約40%の感染患者に対してのみ有功である。より有効な抗HCV薬の開発が期待されるが、そのような薬は未だに開発されていない。新薬開発の為に、HCVの生活環に関する分子生物学的な研究が強く求められている。そこで、HCVゲノムのRNA複製機構およびウイルス粒子産生機構を明らかにすることを目的として研究をおこなった。C型肝炎ウイルス(HCV)の感染によって肝硬変さらには肝がんが引き起こされる。HCV粒子の構成因子であるCore(キャプシド)は細胞内の脂肪滴(lipid droplet, LD)の表面、E1, E2(エンベロープ)は小胞体の内腔に局在することが既に知られている。しかしながら、これまで感染性HCV粒子を産生する系が存在しなかつたために、HCV粒子形成機構は全く明らかとされていなかった。最近になって感染性のウイルス粒子を放出することのできる培養細胞系が報告された(Nature Medicine.'05)。HCVのウイルス粒子産生機構をを明らかにする為に、蛍光顕微鏡および電子顕微鏡を用いてHCVタンパク質、HCV RNA、複製複合体の細胞内局在を詳細に解析し、以下のことを明らかとした。(1)Coreタンパク質が他のHCVタンパク質,HCV RNA,複製複合体を小胞体から脂肪滴周辺にリクルートする。(2)Coreタンパク質は脂肪滴の形成、さらに脂肪滴の周辺に脂質二重膜(LD-associated membrane)の形成を誘導し、他のHCVタンパク質はその二重膜上に局在する。(3)感染性のウイルス粒子形成にはこれらHCVタンパク質の脂肪滴周辺への局在が必須であり、LD-associated membrane上でウイルス粒子形成反応がおこなわれている。これまでHCVのウイルス粒子形成は小胞体膜上でおこなわれていると推測されていたが、小胞体ではなくLD-associated membrane上でおこなわれていることが明らかとなった。脂肪滴は生体内の多くの細胞内に存在し、中性脂質の貯蔵庫としてしか考えられていなかったが、ウイルス粒子産生の足場としての新たな側面が明らかとなり、本研究は細胞生物学的にも非常に意義のある研究であると考えられる。

C型肝炎ウイルス(HCV)はフラビウイルス科に属するプラス鎖RNAウイルスである。現在、世界の人口の約3%がHCVに感染している。HCV感染によって高率に慢性肝炎が引き起こされ、その後長い期間を経て肝硬変さらには肝がんへと病態が確実に変化していき、C型肝炎は予後の悪い深刻な感染症と言える。現在のところ、C型肝炎への治療としてはインターフェロンとリバビリンの併用療法が主に採用されており、約40%の感染患者に対してのみ有功である。より有効な抗HCV薬の開発が期待されるが、そのような薬は未だに開発されていない。新薬開発の為に、HCVの生活環に関する分子生物学的な研究が強く求められている。そこで、HCVゲノムのRNA複製機構およびウイルス粒子産生機構を明らかにすることを目的として研究をおこなった。C型肝炎ウイルス(HCV)の感染によって肝硬変さらには肝がんが引き起こされる。HCV粒子の構成因子であるCore(キャプシド)は細胞内の脂肪滴(lipid droplet, LD)の表面、E1, E2(エンベロープ)は小胞体の内腔に局在することが既に知られている。しかしながら、これまで感染性HCV粒子を産生する系が存在しなかつたために、HCV粒子形成機構は全く明らかとされていなかった。最近になって感染性のウイルス粒子を放出することのできる培養細胞系が報告された(Nature Medicine.'05)。HCVのウイルス粒子産生機構をを明らかにする為に、蛍光顕微鏡および電子顕微鏡を用いてHCVタンパク質、HCV RNA、複製複合体の細胞内局在を詳細に解析し、以下のことを明らかとした。(1)Coreタンパク質が他のHCVタンパク質,HCV RNA,複製複合体を小胞体から脂肪滴周辺にリクルートする。(2)Coreタンパク質は脂肪滴の形成、さらに脂肪滴の周辺に脂質二重膜(LD-associated membrane)の形成を誘導し、他のHCVタンパク質はその二重膜上に局在する。(3)感染性のウイルス粒子形成にはこれらHCVタンパク質の脂肪滴周辺への局在が必須であり、LD-associated membrane上でウイルス粒子形成反応がおこなわれている。これまでHCVのウイルス粒子形成は小胞体膜上でおこなわれていると推測されていたが、小胞体ではなくLD-associated membrane上でおこなわれていることが明らかとなった。脂肪滴は生体内の多くの細胞内に存在し、中性脂質の貯蔵庫としてしか考えられていなかったが、ウイルス粒子産生の足場としての新たな側面が明らかとなり、本研究は細胞生物学的にも非常に意義のある研究であると考えられる。