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新規阻害剤の合成開発と作用機構研究に基づく呼吸鎖複合体-Iの研究

基于新型抑制剂合成开发及作用机制研究的呼吸链复合物-I研究

基本信息

批准号：
05J02247
负责人：
一丸直哉
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

ピペラジン骨格を有する複合体-I阻害剤について詳細な作用機構研究を行ったところ,電子伝達阻害による活性酸素の発生量が元のΔlac-アセトゲニンよりも有意に多かった。また、既知の阻害剤は複合体-Iの触媒する順反応(NADH-ユビキノン酸化還元反応)と逆反応(ユビキノール-NAD+酸化還元反応)をともに同程度阻害することが知られているが、ピペラジン骨格を有する阻害剤では逆反応に対する阻害活性が著しく低下し、阻害作用に顕著な異方性があった。これらの結果からピペラジン骨格を有する阻害剤はさらに新規な作用特性を持つ複合体-I阻害剤であることが示唆された。そこで、この阻害剤の結合サブユニットを光親和性標識法によって同定することを試みた。光分解性基としてアリールアジド基、検出マーカーとしてヨウ素125を導入した光分解性プローブを合成し、ミトコンドリア内膜表品を用いて標識実験を行ったところ、放射活性は全て複合体-Iに検出され、およそ50および20kDaの2つのサブユニットが強度比約1:3で特異的に標識された。現在サブユニットの同定を進めているが、これらはいずれも天然型アセトゲニンが結合するND1サブユニットではなかった。ところが、ピペラジン骨格を有する阻害剤は天然型アセトゲニンのND1サブユニットへの結合を抑制した。すなわち、結合部位が異なっている阻害剤の間で見かけ上の拮抗が認められたことになる。この結果や他の阻害剤との拮抗試験の結果を総合すると、阻害剤結合部位は複数のサブユニットから構成され、異なる阻害剤は必ずしも結合部位を共有しているわけではないことが強く示唆された。

There is a complex in the bone lattice. I block the action mechanism of the enzyme, and the computer can prevent the production of active acid in the system. It is known that there is a NADH- complex, a catalyst, a complex, a complex, a complex. The results showed that there were significant differences in the characteristics of new rules and regulations in the bone lattice. The combination of anti-jamming and anti-jamming methods can be used to determine the same level of testing. The photodegradable substrate, the photolytic substrate, the photodegradable substrate, the photodegradable substrate, the photo At present, it is necessary to improve the quality of the products in the same way as in the same period of time. In combination with the ND1 equipment, the natural products are in the same condition as those of other countries. There is a combination of inhibitive agents and anti-tumor agents in combination with the control of natural diseases, such as natural diseases, ND1 diseases, bone defects, and so on. In the joint and in the joint, there is an antagonistic effect on the surface of the joint. Results the results showed that there was no significant difference between the two parts of the combination site, the complex part, the joint part, the complex part, the joint part, the joint part, the complex part, the joint part.

项目成果

期刊论文数量（10）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Effect of stereochemistry of Δ -lac-Acetogenins on the Inhibition of Mitochondrial Complex I

Δ -lac-Acetogenins 立体化学对线粒体复合物 I 抑制的影响

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Tetrahedron 63
影响因子：
0
作者：
Yoshida;T.;Murai;M.;Abe;M.;lchimaru;N.;Harada;T.;Nishioka;T.;and Miyoshi;H.;Naoya Ichimaru
通讯作者：
Naoya Ichimaru

Function of the alkyl side chains of Δlac-acetogenins in the inhibitory effect on mitochondrial complex I

Δlac-acetogenins 烷基侧链对线粒体复合物 I 的抑制作用

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 16(in press)
影响因子：
0
作者：
Ichimaru;N.;Abe;M.;Murai;M.;Senoh;M.;Nishioka;T.;Miyoshi;H.
通讯作者：
H.

ミトコンドリア複合体-Iの新規阻害剤Δlac-アセトゲニンの作用機構

线粒体复合物 I 的新型抑制剂 Δlac-acetogenin 的作用机制

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
一丸直哉;村井正俊;西岡孝明;三芳秀人
通讯作者：
三芳秀人

Crucial structural factors and mode of action of polyene Amides as inhibitors for mitochondrial NADH-Ubiquinone oxidoreductase (Complex I)

DOI：
10.1021/bi7010306
发表时间：
2007-09-11
期刊：
BIOCHEMISTRY
影响因子：
2.9
作者：
Yoshida, Takehiko;Murai, Masatoshi;Miyoshi, Hideto
通讯作者：
Miyoshi, Hideto

Dynamic function of the alkyl spacer of acetogenins in their inhibitory action with Mitochondrial Complex-I

乙酰基的烷基间隔基在线粒体复合物-I 抑制作用中的动态功能

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Biochemistry 44
影响因子：
0
作者：
Abe;M.;Murai;M.;Ichimaru;N.;Kenmochi;A.;Yoshida;T.;Kubo;A.;Kimura;Y.;Moroda;A.;Makabe;H.;Nishioka;T.;Miyoshi;H.
通讯作者：
H.