PRIPファミリータンパク質の機能解明に関する研究

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GABA_A受容体はヘテロ5量体のクロライドチャネル型受容体である。これを介した情報伝達系は中枢神経における主要な抑制性神経伝達機構の1つで、不眠、不安、痙攣、てんかんなど複雑な脳・精神機能を形成する分子基盤の一角をなしている。我々は、当教室で発見したIns(1,4,5)P_3結合性タンパク質(PRIP-1/2)の解析を進める過程で、この分子の欠失はGABA_A受容体のγ2サブユニットを介する情報伝達に異常をきたすことを明らかにした。PRIP-1/2ともに欠失させたことによって、海馬神経細胞表面のγ2サブユニット発現量は減少し、それに伴って電気生理学的、行動学的解析によっても代表的なベンゾジアゼピン系薬剤であるジアゼパムに対する感受性が低下したことを示す結果が得られた。これらの実験を行う過程において、我々はPRIP分子が直接GABA_A受容体のβサブユニットと結合することを見出した。この発見に基づき、PRIPとβサブユニットの結合を阻害するペプチドを培養細胞及び神経初代培養細胞に導入したところ、細胞膜表面におけるγ2サブユニットの発現量が低下し、ジアゼパム感受性が低下することが明らかになった。PRIP-1/2両分子は、分子内にGABA_A受容体の膜への輸送に関わると考えられている分子GABARAPとの結合部位を持っている。したがって以上の結果から、PRIPはGABARAPがγ2サブユニットを含んだGABA_A受容体を輸送する手助けをする役割を担っており、それはβサブユニットとの直接結合を介したものであるということが示唆された。