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心筋におけるストレス適応から破綻への分子生物学的メカニズムの解明と治療への応用

阐明心肌从应激适应到崩溃的分子生物学机制及其在治疗中的应用

基本信息

批准号：
05J09345
负责人：
山口修
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05J09345/
关键词：
心不全心筋細胞死アポトーシスオートファジー心肥大

项目摘要

(1)ASK1活性抑制が心不全進展に対する抑制効果を持ちうるのか否かを検討するために、心筋症ハムスターに対してASK1ドミナントネガティブ変異体をアデノウイルス随伴ベクターにクローニングし、経冠動脈的に遺伝子導入を行った。ASK1ドミナントネガティブ変異体をアデノウイルス随伴ベクター導入群では心筋細胞アポトーシスが有意に減少しており、左室径の拡大や左室径短縮率の低下が有意に抑制された。また血行動態的にも心機能の低下が抑制された。すなわちASK1活性の抑制が心不全進展に対して抑制効果を持つことが示された。(2)Two-hybrid法によるASK1結合蛋白質同定を行うためのASKΔNをベイトとするコンストラクトを作成し、ASK1下流分子の同定を行った。多数の候補分子が同定され、それらについて心筋細胞死誘導能を指標に機能解析を行った。(3)オートファジーとは酵母から哺乳類まで普遍的に備わる細胞内分解システムである。オートファジーは日常的な細胞内浄化作用に加え、飢餓状態で強く誘導されるためエネルギー供給機構と考えられてきた。その一方で細胞死とオートファジーの関連が注目されているが、細胞死や臓器障害に対して促進的、若しくは抑制的どちらに働いているのかについては議論が分かれてきた。オートファジー必須遺伝子であるAtg5の心筋特異的ノックアウトマウスを作製し、オートファジーが心臓において恒常的な心機能維持ならびにストレス応答時の適応機構として働いていることを明らかにした。

(1) ASK1 activity inhibition, cardiac insufficiency progression, inhibition effect, maintenance, detection, cardiac muscle disorder, cardiac muscle disorder, ASK1 activity inhibition, cardiac muscle disorder, cardiac muscle disorder, cardiac muscle disorder, ASK1: The increase in left ventricular diameter and the decrease in shortening of left ventricular diameter are intentionally suppressed. The blood circulation dynamics of the heart function is inhibited. The inhibition of ASK1 activity is not complete, and the inhibition effect is maintained. (2)Two-hybrid method: ASK1 binding protein identity, ASKΔN identity, ASK1 downstream molecule identity. Most of the candidate molecules were identified and analyzed by function analysis. (3)Yeast is the most common form of intracellular decomposition in mammals. The daily intracellular metabolism is enhanced, and the starvation state is strongly induced. The relationship between cell death and organ damage is discussed in detail. The relationship between cell death and organ damage is discussed in detail. The heart function of the heart must be maintained constantly. The heart function of the heart must be maintained constantly.