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心筋におけるストレス適応から破綻への分子生物学的メカニズムの解明と治療への応用

阐明心肌从应激适应到崩溃的分子生物学机制及其在治疗中的应用

基本信息

批准号：
05J09345
负责人：
山口修
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05J09345/
关键词：
心不全心筋細胞死アポトーシスオートファジー心肥大

项目摘要

(1)ASK1活性抑制が心不全進展に対する抑制効果を持ちうるのか否かを検討するために、心筋症ハムスターに対してASK1ドミナントネガティブ変異体をアデノウイルス随伴ベクターにクローニングし、経冠動脈的に遺伝子導入を行った。ASK1ドミナントネガティブ変異体をアデノウイルス随伴ベクター導入群では心筋細胞アポトーシスが有意に減少しており、左室径の拡大や左室径短縮率の低下が有意に抑制された。また血行動態的にも心機能の低下が抑制された。すなわちASK1活性の抑制が心不全進展に対して抑制効果を持つことが示された。(2)Two-hybrid法によるASK1結合蛋白質同定を行うためのASKΔNをベイトとするコンストラクトを作成し、ASK1下流分子の同定を行った。多数の候補分子が同定され、それらについて心筋細胞死誘導能を指標に機能解析を行った。(3)オートファジーとは酵母から哺乳類まで普遍的に備わる細胞内分解システムである。オートファジーは日常的な細胞内浄化作用に加え、飢餓状態で強く誘導されるためエネルギー供給機構と考えられてきた。その一方で細胞死とオートファジーの関連が注目されているが、細胞死や臓器障害に対して促進的、若しくは抑制的どちらに働いているのかについては議論が分かれてきた。オートファジー必須遺伝子であるAtg5の心筋特異的ノックアウトマウスを作製し、オートファジーが心臓において恒常的な心機能維持ならびにストレス応答時の適応機構として働いていることを明らかにした。

(1) ASK1 activity of が heart insufficiency progress にす seaborne る inhibition of unseen fruit を hold ちうるのか no かを beg す検るために, heart muscle disease ハムスターにし seaborne て ASK1 ドミナントネガティブ - variant をアデノウイルス with accompanying ベクターにクローニングし, 経に of coronary artery 伝 son import line をった. ASK1 ドミナントネガティブ - variant をアデノウイルス with accompanying ベクター import group では heart muscle cells アポトーシスが intentionally に reduce しており, left ventricular diameter の company, big や low rate of left ventricular diameter shortening のが intentionally に inhibit された. Youdaoplaceholder0 dynamic blood circulation に <s:1> low <s:1> cardiac function が inhibition された. The activity of すなわちASK1 inhibits the progression of が cardiac insufficiency に has an inhibitory effect on <s:1> てを and とがとがとがとがとがされたされたとがとがされた. (2) Two - hybrid method による ASK1 binding protein with fixed line をうための ASK Δ N をベイトとするコンストラクトをし, consummate ASK1 low molecular の with fixed line をった. Most <s:1> candidate molecules が are associated with され, それらに, てて, て cardiogenic cell death induction index に function analysis を row った. (3) トファジトファジと yeast らら mammalian まで common に prepare わる intracellular decomposition システムである. オートファジーはな incorporated in the cell of day-to-day role にえ, hungry で strong く induced されるためエネルギー supply institutions と exam えられてきた. その side で cell death とオートファジーの masato even が attention されているが, cells die や viscera handicap of にし seaborne て promote, if しくは inhibit the どちらに働いているのかについては comment が points かれてきた. オートファジー son must have 伝である Atg5 の heart muscle specific ノックアウトマウスを as し, オートファジーが heart viscera において constant な heart function to maintain ならびにストレス応の when a suitable 応 institutions として働いていることを Ming らかにした.