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心筋におけるストレス適応から破綻への分子生物学的メカニズムの解明と治療への応用

阐明心肌从应激适应到崩溃的分子生物学机制及其在治疗中的应用

基本信息

批准号：
05J09345
负责人：
山口修
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05J09345/
关键词：
心不全心筋細胞死アポトーシスオートファジー心肥大

项目摘要

(1)ASK1活性抑制が心不全進展に対する抑制効果を持ちうるのか否かを検討するために、心筋症ハムスターに対してASK1ドミナントネガティブ変異体をアデノウイルス随伴ベクターにクローニングし、経冠動脈的に遺伝子導入を行った。ASK1ドミナントネガティブ変異体をアデノウイルス随伴ベクター導入群では心筋細胞アポトーシスが有意に減少しており、左室径の拡大や左室径短縮率の低下が有意に抑制された。また血行動態的にも心機能の低下が抑制された。すなわちASK1活性の抑制が心不全進展に対して抑制効果を持つことが示された。(2)Two-hybrid法によるASK1結合蛋白質同定を行うためのASKΔNをベイトとするコンストラクトを作成し、ASK1下流分子の同定を行った。多数の候補分子が同定され、それらについて心筋細胞死誘導能を指標に機能解析を行った。(3)オートファジーとは酵母から哺乳類まで普遍的に備わる細胞内分解システムである。オートファジーは日常的な細胞内浄化作用に加え、飢餓状態で強く誘導されるためエネルギー供給機構と考えられてきた。その一方で細胞死とオートファジーの関連が注目されているが、細胞死や臓器障害に対して促進的、若しくは抑制的どちらに働いているのかについては議論が分かれてきた。オートファジー必須遺伝子であるAtg5の心筋特異的ノックアウトマウスを作製し、オートファジーが心臓において恒常的な心機能維持ならびにストレス応答時の適応機構として働いていることを明らかにした。

(1) ASK1 activity inhibits the progression of cardiac insufficiency and the inhibitory effect of the inhibitory effect on the progression of cardiac insufficiency and cardiomyopathy. ASK1 ドミナントネガティブ変variant をアデノウイルス companion ベThe クターにクローニングし, the に缝子 of the coronary artery is introduced into the を行った. ASK1 ドミナントネガティブ変 allogeneic をアデノウイルス accompaniment ベクター introduction group では cardiac cells The reduction of the left ventricular diameter and the reduction of the left ventricular diameter shortening rate are both intentional and inhibited. This is due to the lowering of heart function and the suppression of blood circulation dynamics.すなわちASK1 activity is inhibited and the progression of cardiac insufficiency is suppressed. The inhibitory effect is maintained and the effect is maintained. (2)Two-hybrid method ASK1 binds protein and determines ASK ΔNをベイトとするコンストラクトを成し, ASK1 Dirty Molecule の同定を行った. Most of the candidate molecules have the same properties, including cardiac cell death-inducing ability and functional analysis. (3) Yeast yeast is a common enzyme in mammals that is broken down in cells.オートファジーは Daily intracellular purification effect にえ, starvation state で strong く induction されるためエネルギー supply organization とtest えられてきた.その Party's cell death, cell death, cell death, device obstruction, etc.して promotes, if しくは inhibits どちらに働いているのかについては Discussion が分かれてきた.オートファジーmust leave 伝子であるAtg5の心 issue's special ノックアウトマウスを making し, オートファジーが心臓においてThe constant heart function maintains the ならびにストレス応answer time and the appropriate 応 mechanism として働いていることを明らかにした.