抗腫瘍活性を有するビスインドール型アルカロイド、コノフィリンの效率的全合成研究

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コノフィリンは、キョウチクトウ科の植物Ervatamia microphyllaの葉から単離されたビスインドール型アルカロイドである。本化合物は抗腫瘍活性を有することが知られていたが、最近になってインスリン生成誘導活性も有することが報告されており、有機合成による大量合成並びに誘導体化が望まれている。本研究は、不斉ジヒドロフラン環の効率的合成を鍵反応としたコノフィリンの収束的合成法を確立することを目的としており、昨年度全合成を達成するに至った。そこで、本年度はコノフィリン誘導体合成と、重要中間体であるメシロキシタベルソニンペの効率的変換法の開発に従事した。その結果、容易に入手可能なビンドリンを原料とし、Corey-Winterオレフィン化法と、酸化的な脱Nメチル化反応を鍵反応とする9段階、総収率39%にてメシロキシタベルソニンへと導く方法を開発することができた。続いて構造活性相関研究を視野に入れ、大量に合成可能となったメシロキシタベルソニンを下部ユニットとして用い、様々な上部ユニット(アニリン型、アスピドスペルマ型等)とカップリング反応を行った。すなわち、下部ユニットと上部ユニットをPolonovski-Potier反応によって位置・立体選択的に結合させた後、パラジウムを用いたアリル基の脱保護による分子内5-exo閉環反応を経て中央部ジヒドロフラン環を構築し、脱保護を行った。以上の変換により、種々のコノフィリン誘導体を効率的に合成するに至り、現在構造活性相関研究を行っている所である。