Ubiquitin - mediated proteolysis of misfolded cytosolic proteins

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Die Erkennung und Ubiquitin-vermittelte Proteolyse falsch gefalteter oder unvollständiger Proteine bildet die Grundlage für bestimmte Funktionen in Streßresistenz und Immunantwort. Das Ziel genetischer und biochemischer Ansätze wird es sein, die an der Erkennung und Proteolyse solcher Substrate beteiligten zellulären Komponenten zu identifizieren. Dazu werden wir zunächst den Abbau mutanter Testproteine untersuchen, die in Saccharomyces cerevisiae Ubiquitin-vermittelt durch das Proteasom abgebaut werden. In Säugerzellen wird bestimmten Proteasomensubtypen eine wichtige Rolle bei der Generierung antigener Peptide z.B. aus unvollständigen Translationsprodukten zugedacht. Im Rahmen dieses Projektes soll die Rolle spezialisierter Reifungsfaktoren bei der Biogenese dieser Subtypen aufgeklärt werden. Unsere Vorarbeiten haben zur Identifizierung des Prototyps eines solchen Reifungsfaktors (Ump1p) in der Hefe S. cerevisiae geführt, und gezeigt, daß verwandte Reifungsfaktoren in allen Eukaryoten bis hin zu Säugern existieren. Wir werden Verfahren entwickeln, mit denen sich die Ump1-vermittelte Reifung von Proteasomen in Humanpathogenen niederer Eukaryoten wie Candida albicans, Trypanosoma oder Leishmania aber auch die Entstehung von Proteasomsubtypen in Säugerzellen inhibieren läßt.