上皮成長因子ファミリーによる中脳ドパミン神経の活動制御メカニズム

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本研究では上皮成長因子ファミリーが中脳ドパミン神経に対して栄養因子として発達促進作用を持つことに着目して、中脳ドパミン神経の興奮性、シナプス発達に及ぼす影響を解析した。これまでに胎生期由来の中脳培養系において、因子の慢性投与がドパミン神経の突起の伸長促進効果などの形態的発達に及ぼす促進的影響が明らかになっていた。この培養系でのドパミン神経からの電気生理学的解析から、因子投与による活動電位発火数の増加を認め、発達初期段階での因子がドパミン神経の興奮性を亢進させることが明らかになった。また因子幼若期慢性投与動物におけるスライス実験により、投与後にドパミン神経における興奮性シナプス応答の亢進を認めた。そこでドパミン核におけるグルダミン酸受容体の発現を生化学的に解析した。その結果、幼若期慢性投与は、ドパミン核における一部のAMPA型グルタミン酸受容体サブユニットの発現を増加させることが明らかになった。また、生理学的にドパミン神経へのGABA抑制伝達には因子投与の影響が認められなかったが、GABA合成酵素の発現においても違いは検出されなかった。また、恒常的に因子が過剰発現するトランスジェニックマウスにおける同様の解析を行ったが、この発達段階ではAMPA型グルタミン酸受容体サブユニットの発現に影響を認めることができなかった。こうして因子は発達期において、ドパミン神経の持つ興奮性あるいは興奮性シナプスの発達に促進的に作用することが明らかになった。