中脳辺縁ドパミン神経系の鎮痛機序とその可塑性に関する研究

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腹側被蓋野から側坐核にいたる中脳辺縁ドパミン神経系は、報酬効果だけでなく内因性鎮痛にも関与している。また神経障害性疼痛に代表される慢性痛状態では内因性鎮痛系が減弱することを申請者らは示してきた。本研究の目的は内因性鎮痛系としての中脳辺縁ドパミン神経系に着目し、その可塑性をラットの慢性痛動物で検討することである。当初の目的は3つあり、目的１では正常ラットの後肢にカプサイシンによる痛み刺激を加えた時に起こる鎮痛効果を判定する（Noxious stimulation induced analgesi：NSIA）。その時の中脳辺縁ドパミン神経系の活性化を免疫組織化学やドパミンの測定（HPLC）で判定する。目的2では慢性痛動物で同様の検討を行う計画を立て研究を進めてきた。2022年度においては、ラットの椎間板ヘルニアモデルにおいて検討をすすめた（福島県立医科大学整形外科との共同研究）。従来から知られているラットの椎間板ヘルニアモデルを作成し、さらにこの動物に身体拘束ストレスを加えた（6ｈ/日を5回/週で4週間）。これによって椎間板ヘルニア作成から28日後でも下肢の疼痛閾値は低下したままで、慢性痛が継続することが明らかになった。さらにこの動物を用いて、下肢にカプサイシンを投与して痛みを与え、側坐核でのドパミン放出を非拘束群と比較したところ、拘束群ではドパミン減少が低下していた。このことから慢性痛動物では、中脳辺縁ドパミン神経系の機能不全が起こっていることが示唆された。一方で目的3ではラットの神経障害性疼痛モデル（Spinal nerve ligation: SNL）を用いて脳でのミクログリアの発現をPETで観察し、正常動物との比較を行っている（国立精神・神経医療研究センター、群馬大学麻酔科との共同研究）。これまでに各5匹ずつ撮影が終わっており、各群8匹まで増やす予定である。