Gタンパク質共役型受容体を介した遊離脂肪酸によるアポトーシス阻害機構の解析

G蛋白偶联受体介导的游离脂肪酸抑制细胞凋亡机制分析

• 批准号: 17780081
• 负责人: 勝間 進
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17780081/
• 关键词: 受容体; GPCR; 遊離脂肪酸; シグナル伝達; GPR120; アポトーシス; GLP-1; MAPキナーゼ

遊離脂肪酸(Free Fatty Acid : FFA)は多くの組織において生理的に重要な役割を果たしている。FFA誘導体であるプロスタグランジンやロイコトリエンは細胞膜に特異的なGタンパク質共役型受容体(GPCR)を持つことから、FFA(特に長鎖)も細胞膜上に特異的な受容体を持ち、それを刺激することによって細胞内情報伝達に寄与している可能性があると考えられてきた。最近、いくつかのグループが3つのオーファン受容体GPR40,GPR41,GPR43がFFAによって活性化されることを報告した。申請者らはこれらのグループとは独立に新たな長鎖FFA受容体としてGPR120を同定し、さらに、GPR120が腸管においてインクレチンの一つであるGLP-1と分泌細胞(L細胞)において共存し、FFAによるGLP-1の分泌に関わっていることを証明した(Hirasawa et al.,Nature Medicine,2005)。本研究では、新規FFA受容体GPR120のシグナル伝達経路とその結果もたらされる生理現象の解明を目的として研究を行っている。昨年度は、マウス腸管由来STC-1細胞においてFFAによるERKの活性化が血清飢餓等によって起こされる細胞死(アポトーシス)を阻害することを下記らかにした。また、このFFAによるアポトーシス抑制作用が、GPR120を介するものであることを明らかにした(Katsuma et al.,Journal of Biological Chemistry,2005)。本年度は、他の動物種であるラットのGPR120オーソログをクローニングした(Acc#AB207868)。現在、その機能解析を行っているところである。また、昆虫等、他の生物種から脂肪酸受容体の同定を試みているが、現在のところ成功していない。

游离脂肪酸（FFA）在许多组织中起生理上重要的作用。由于是FFA衍生物的前列腺素和白细胞，具有特定于细胞膜的G蛋白偶联受体（GPCR），因此人们认为FFA（尤其是长链）在细胞膜上也具有特定的受体，并且通过刺激FFA的受体可能会在细胞膜上进行特定的受体，并且可能会在细胞膜上进行特定的启动。最近，几个小组报告说，FFA激活了三个孤儿受体GPR40，GPR41和GPR43。申请人将GPR120鉴定为新的长链FFA受体，独立于这些组，并进一步证明GPR120与GLP-1并存，GLP-1是分泌细胞（L细胞）中肠道中的肠链之一，并与FFA分泌GLP-1（Hirasawa等人（Hirasawa et nature Medical，2005年）。这项研究的目的是阐明新型FFA受体GPR120和所得生理现象的信号传导途径。去年，我们透露，FFA在小鼠肠道STC-1细胞中通过FFA激活ERK会抑制由血清饥饿等引起的细胞死亡（凋亡）。还揭示了FFA对凋亡的这种抑制作用是由GPR120介导的（Katsuma等，《生物学杂志》，2005年）。今年，我们克隆了另一种动物物种的GPR120直系同源物（ACC＃AB207868）。目前，我们目前正在进行功能分析。此外，已经尝试了从其他物种（例如昆虫）中识别脂肪酸受体的尝试，但到目前为止还没有成功。