ドコサヘキサエン酸の酸化に伴うアミロイドβ蛋白質の修飾は痴呆症の病因に関与するか

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老化により亢進する脳内の酸化ストレスが認知症の発症に関与するかどうかを調べるために,神経細胞の細胞膜に豊富に含まれる不飽和脂肪酸docosahexaenoic acid(DHA)の脂質過酸化物に対する特異的抗体を用いて認知症患者の組織免疫染色を行った。その結果,正常老人,アルツハイマー病,パーキンソン病患者脳の脳組織において,酸化DHA修飾タンパク質が神経細胞の膜で増加し,特に認知症患者の脳組織で顕著であった。さらに,神経変性疾患に共通の特徴である異常タンパク質凝集体(老人斑・レビー小体)に酸化DHA修飾タンパク質が存在することを明らかにした。老人斑の主要構成成分であるamyloid-β(Aβ)に対してDHAはin vitroで凝集を促進したが,Aβと同様にレビー小体の主要構成成分であるα-synucleinに対しても凝集促進効果が認められた。この凝集反応は脂質内の二重結合の数に依存していた。また,特異的抗体を用いたウェスタンブロティング法により,DHA存在下で重合したタンパク質にDHA由来の脂質過酸化物が付加していることを明らかにした。これらの結果から,DHAは脂質過酸化反応依存性のタンパク質の異常凝集を誘導することが明らかとなった。現在,この酸化DHA修飾タンパク質の詳細な構造解析をTOF-MS,LC-MS/MSで行っている。次に,培養神経細胞に対するDHAの毒性の有無を検討した。その結果,キャリアータンパク質と結合したDHAには神経細胞毒性が認められた。この細胞毒性は抗脂質過酸化剤α-tocopherolにより完全に抑制されたため,DHAの脂質過酸化反応による細胞毒性であることが証明された。従って,DHAは強い抗酸化作用を有するが,DHAの酸化された生成物にはが細胞毒性も示す二面性の性質が示唆され,DHA投与時には抗酸化剤の同時投与が有効である事が明らかとなった。以上の結果から,認知症を伴う神経変性疾患の共通の特徴である異常タンパク質凝集体形成にはDHAの脂質過酸化反応が関与しており,DHAの脂質過酸化反応が神経細胞毒性を誘導することを明らかにした。