ドコサヘキサエン酸による脂質酸化修飾は認知症の病因に関与するか

点击翻译按钮获取中文摘要

アルツハイマー病(AD)およびパーキンソン病(PD)などの認知症では特定のタンパク質の凝集体形成と神経細胞の脱落・変性が病理学的特徴として知られており、タンパク質凝集形成が神経細胞死に関与していると考えられている。本研究では神経細胞膜に豊富に存在する不飽和脂肪酸Docosahexaenoic acidの脂質過酸化反応による酸化修飾が、ADにおけるamyloid beta (Aβ)による老人斑、またはPDのalpha-synuclein (αSYN)によるLewy小体の形成における凝集要因であるという仮説をたて、さらには食品成分により凝集体形成反応を抑制することで認知症発症の予防のための基盤研究を行うことを目的とした。これまで、in vitroにおいてAβおよびαSYNはDHA存在下で重合化反応が促進され、凝集体を形成し、この凝集体にDHA酸化物による修飾が生じていることを特異的抗体による分析から明らかにした。本研究においてalbuminに結合したDHAは神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞に対して濃度依存的に毒性を示すことを明らかにした。この細胞死は抗脂質過酸化剤alpha-tocopherolで抑制されたため、脂質過酸化反応が神経細胞死に関与することを示唆している。加えてαSYN過剰発現SH-SY5Y細胞に対してDHAの神経毒性に耐性が認められた。この結果は神経細胞内のαSYNが抗酸化作用を持つことを示唆しており、抗酸化作用により神経保護作用を有するというこれまでの報告と一致している。今後、αSYN過剰発現SH-SY5Y細胞を用いてαSYNに対するDHA酸化修飾によるタンパク質重合体の形成反応が凝集体のSeedとなりうるかどうか明らかにするとともに、この培養細胞系においてDHAとともに食品成分を添加することでDHAによる神経細胞死が抑制されるかどうか検討する予定である。