酸化ストレスによる認知症発症メカニズムの解明と食品による予防

阐明氧化应激引起的痴呆发病机制并通过食物预防

• 批准号: 09J40182
• 负责人: 永井 雅代
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: National Center for Geriatrics and Gerontology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J40182/
• 关键词: 栄養学; 神経変性疾患; 脂質過酸化; タンパク質凝集

本研究は神経変性疾患の共通の病理学的特徴である、タンパク質の異常凝集体の形成に酸化ストレス、特に脂質過酸化反応が関与して神経細胞死を引きおこしていることを明らかにし、脂質過酸化反応を食品成分により抑制することで神経変性疾患の発症を予防するための基盤データを得ることを目的としている。これまでにパーキンソン病の凝集体の主要構成タンパク質であるα-シヌクレイン(Syn)に対し、ω-3不飽和脂肪酸のドコサヘキサエン酸(DHA)は、in vitroにおいてタンパク質の重合化反応を促進し、凝集体を形成、この凝集体構成タンパク質にはDHA酸化物(PRL)による修飾が生じていることを明らかにした。そして、DHAが神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞に対して濃度依存的に毒性を示し、細胞内活性酸素種の産生増加とともに、細胞内のPRL修飾タンパク質がミトコンドリア、核・膜画分でDHA濃度依存的にPRL修飾タンパク質が顕著に増加していることを報告した。さらに、α-シヌクレイン遺伝子を導入したSH-SY5Y(Syn-SH)細胞もSH-SY5Y細胞と同様にDHA濃度依存的に毒性を示した。蛍光免疫染色法による観察から、DHAを添加したSyn-SH細胞の細胞内にはSynの増加とその凝集体の形成促進が認められた。加えて凝集体形成を促進すると報告されているリン酸化Synの増加が観察された。これらの結果は、神経細胞においてDHAによる酸化ストレス亢進はSyn凝集体形成とともに神経細胞死を促進することを示している。SH-SY5Y細胞にDHAとともに食品成分を添加することでDHAによるタンパク質凝集および神経細胞死が抑制されるかどうか検討したところ、大豆イソフラボンを予め添加して培養したSH-SY5Y細胞においてSyn/DHAによる神経細胞死を抑制することが分かった。しかしながら、DHAによる神経細胞死は抑制しないことから、大豆イソフラボンは抗酸化作用とは異なる機序で神経細胞死を抑制していると考えられた。

This study aims to identify common pathological features of neurodegenerative disorders, including acidification, lipid hyperacidification, and neuronal cell death. The main components of the aggregates are α-hydroxy-3-unsaturated fatty acids (DHA) and α-hydroxy-3-unsaturated fatty acids (Syn). The main components of the aggregates are α-hydroxy-3-unsaturated fatty acids (DHA) and omega-3 unsaturated fatty acids (DHA). The dose-dependent toxicity of DHA in SH-SY5Y cells was demonstrated, the production of intracellular active acid species was increased, the PRL modification in cells was increased, and the dose-dependent toxicity of DHA in nuclear and membrane fractions was increased. In addition, DHA concentration-dependent toxicity was demonstrated in SH-SY5Y (Syn-SH) cells and SH-SY5Y cells when α-deoxynucleotides were introduced. Immunostaining for the detection of DNA and DHA in Syn-SH cells promotes the formation of DNA aggregates. The results show that the increase of acid syn formation is closely related to the increase of acid Syn formation. The result is that DHA stimulates the formation of synaptic aggregates. SH-SY5Y cells are cultured with DHA and other food ingredients. DHA and other food ingredients are added to SH-SY5Y cells. DHA and other food ingredients are added to SH-SY5Y cells. DHA and other food ingredients inhibit neuronal cell death. DHA inhibits neuronal cell death, and soybean anti-acidification mechanism inhibits neuronal cell death.

项目成果

Modification of alpha-synuclein by lipidperoxide derived from PUFA-The relevance of cell death in PD

PUFA 衍生的过氧化脂质对 α-突触核蛋白的修饰——PD 中细胞死亡的相关性

• 发表时间: 2012
• 作者: 丸山和佳子;永井雅代;永井雅代
• 通讯作者: 永井雅代

Alpha-synuclein modified by lipid peroxide derived from DHA oxidation enhances the cytotoxicity to Dopaminergic neurons.

由 DHA 氧化产生的脂质过氧化物修饰的 α-突触核蛋白增强了对多巴胺能神经元的细胞毒性。

• 发表时间: 2010
• 作者: 丸山和佳子;永井雅代;永井雅代;永井雅代;Masayo Shamoto-Nagai;永井雅代;丸山和佳子;永井雅代;Shamoto-Nagai M
• 通讯作者: Shamoto-Nagai M

バイオマーカーとしてのプロパノイルリジン、プロパノイルリジンの使用、及び検査用試薬キット

作为生物标志物的丙酰赖氨酸、丙酰赖氨酸的用途以及检测试剂盒

• 发表时间: 2010

Alpha-synucleinは抗酸化活性をもつ一方、脂質過酸化修飾を受けることで細胞死に関与する可能性がある

α-突触核蛋白具有抗氧化活性，但被脂质过氧化修饰后可能参与细胞死亡

• 发表时间: 2011
• 作者: 丸山和佳子;永井雅代;永井雅代;永井雅代
• 通讯作者: 永井雅代

脳神経の膜脂質過酸化は構造異常タンパク質の生成を介して神経変性に関与する

脑神经中的膜脂质过氧化通过产生结构异常的蛋白质参与神经变性

• 发表时间: 2010
• 作者: 丸山和佳子;永井雅代;永井雅代;永井雅代;Masayo Shamoto-Nagai;永井雅代;丸山和佳子
• 通讯作者: 丸山和佳子