血管新生を標的とする新規抗がんリード化合物の創製

近年、がんの進行に血管新生が密接に関与していることが明らかになり、がん化学療法の新たなターゲットとして注目を集めている。申請者の研究室では、インドネシア産海綿より単離したbastadin類が、in vitroおよびin vivoで強力な血管新生阻害作用を有することを明らかにしているが、その詳細な作用機序は不明のままである。本研究では、このbastadin類をシーズとして、合成化学的手法による新たな抗がんリード化合物の創製を目指しており、本年度はbastadin類の作用機序の解明を目的に、標的タンパクを探索するためのプローブ分子の設計・合成について検討した。前年度までの構造活性相関研究で、オキシム基は活性発現に必須であることを確認しているので、活性に影響が少ないと考えられる部位に、標的タンパクの精製及び検出に必要な補助基を導入したプローブ分子を設計した。検討の結果、bastadin6のフェノール部位に、リンカーを介してビオチンを導入することで、作用機序の解析に有用なツールとなるプローブ分子の合成に成功した。また、光照射により標的タンパクと共有結合を形成させることができるアジド基を導入したフォトアフィニティープローブの合成についても検討し、bastadin6が有するプロモ基を位置選択的にアジド基へと変換する方法を見いだすことに成功した

近年、がんの進行に血管新生が密接に関与していることが明らかになり、がん化学療法の新たなターゲットとして注目を集めている。申請者の研究室では、インドネシア産海綿より単離したbastadin類が、in vitroおよびin vivoで強力な血管新生阻害作用を有することを明らかにしているが、その詳細な作用機序は不明のままである。本研究では、このbastadin類をシーズとして、合成化学的手法による新たな抗がんリード化合物の創製を目指しており、本年度はbastadin類の作用機序の解明を目的に、標的タンパクを探索するためのプローブ分子の設計・合成について検討した。前年度までの構造活性相関研究で、オキシム基は活性発現に必須であることを確認しているので、活性に影響が少ないと考えられる部位に、標的タンパクの精製及び検出に必要な補助基を導入したプローブ分子を設計した。検討の結果、bastadin6のフェノール部位に、リンカーを介してビオチンを導入することで、作用機序の解析に有用なツールとなるプローブ分子の合成に成功した。また、光照射により標的タンパクと共有結合を形成させることができるアジド基を導入したフォトアフィニティープローブの合成についても検討し、bastadin6が有するプロモ基を位置選択的にアジド基へと変換する方法を見いだすことに成功した