权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

海洋天然物を起点とする膵臓ガン選択的増殖阻害剤の創製と薬剤耐性メカニズム解明

基于海洋天然产物的胰腺癌选择性生长抑制剂的研制及耐药机制的阐明

基本信息

批准号：
22K05339
负责人：
古徳直之
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Ritsumeikan University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K05339/
关键词：
海洋天然物抗ガン剤作用メカニズム膵臓ガン創薬化学

项目摘要

Aleutianamineの不斉全合成を目指した研究の一環として、本化合物の右半分に相当する、2-aza-8-thiabicyclo[3.2.1]octane骨格の構築に向けた検討を行った。超原子価ヨウ素反応剤を用いた分子内スピロ環化反応と続くジエノンーフェノール転位を用いた環拡大によって七員環を構築した後、再度超原子価ヨウ素反応剤を作用させてジエノン構造へと導き、分子内thia-マイケル付加を経て、天然物とほぼ同様の骨格を有するモデル化合物の合成に成功した。また、天然物と同様のindolequinone誘導体に対しても同様の変換反応が進行するか検討した。また、makaluvamine Jを基盤とした創薬化学研究を進めるにあたり、makaluvamine Jの全合成経路の開拓に向けた検討を行なった。Bartoliインドール合成による７位置換インドールの構築とIBX酸化、および分子内環化によって、前駆体となるDamirone C誘導体へと導いた後、イミン窒素へのメチル化とチラミン側鎖の導入を経て、makaluvamine Jの全合成に成功した。さらに、本合成経路を種々の誘導体合成へと適用すべく、イミン窒素および側鎖部の誘導化について検討し、非天然型の置換基導入が問題なく進行することを見出し、今後の構造活性相関研究につながる重要な知見を得た。一方、関連する研究として、超原子価ヨウ素反応剤を用いた新規な酸化的分子内環化反応を見出すとともに、これを用いて、makaluvamine類と類似の三環性骨格を有し、抗潜在性結核活性を示すアルカロイド3-(phenethylamino)demethyl(oxy)aaptamineの全合成を達成した。以上の成果について、学会発表および学術雑誌への論文投稿を行った。

The complete synthesis of Aleutianamine was studied. The structure of 2-aza-8-thiabicyclo[3.2.1]octane was studied. After the seven-member ring was constructed by enlarging the intramolecular cyclocyclization reaction using superatomic halogen antagonists and the ring structure using the functional position of the superatomic halogen antagonists, the new structure and guidance of superatomic halogen antagonists, the management of intramolecular thia-molecular addition, and the synthesis of high-molecular compounds with the same structure as natural substances were successfully achieved. The natural substance and the isolequinone inducer are discussed in detail. The development of a synthetic pathway for makaluvamine J is being discussed. Bartoli's 7-position conversion, construction, intramolecular acidification, precursor, Damirone C inducer, introduction, and total synthesis of makaluvamine J were successfully carried out. In addition, the synthesis of inducers in this synthetic pathway is applicable, and important knowledge is obtained in future research on structural activity. A complete synthesis of 3-(phenethylamino)demethyl(oxy)aaptamine, a class of makaluvamines and a similar tricyclic structure, has been achieved. The above achievements are published, the academic journal is published, and the paper is submitted.