权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

トランスポーターの遺伝子多型が循環器系薬剤の臨床薬物動態に与える影響の定量的考察

转运蛋白基因多态性对心血管药物临床药代动力学影响的定量研究

基本信息

批准号：
17790113
负责人：
前田和哉
金额：
$ 1.98万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度は、トランスポーターの寄与率を簡便に測定する方法として、トランスポーター選択的な阻害剤を用いた寄与率の解析法を試みた。その結果、OATPIB1選択的な基質であるestrone-3-sulfate(E-sul)を用いて、OATP1B1,OATP1B3発現HEK293細胞での代表的な基質の輸送に対する阻害をかけたところ、OATP1B1を介した輸送のみを低濃度で阻害した。従って、適当な濃度を選択することで、E-sulは、OATP1B1を介した輸送だけを阻害できる可能性が示唆された。一方で、OATP1B3選択的基質であるcholecystokinin octapeptide(CCK-8)については、阻害剤としてはOATP1B1,1B3の選択性がないことが示された。次に、OATP1B1で主に輸送されると過去に報告しているpitavastatin, estradiol-17β-glucuronide(E_217βG)と、OATP1B3で主に輸送されるtelmisartanについてヒト凍結肝細胞への取込みに対するE-sulの阻害効果を観察したところ、pitavastatin, E_217βGについては、E-sulによる阻害が見られたものの、telmisartanについては、E-sulによる阻害が観察されなかったことから、本方法論も寄与率評価において簡便な方法のひとつであることが示唆された。さらに、胆汁排泄機構の多様性を評価するために、OATP1B1/MRP2,MDR1,BCRP共発現細胞を用いて経細胞輸送を観察したところ、valsartan, olmesartanについては、OATP1B1/MRP2発現細胞において最も大きな輸送が観察されたのに対して、telmisartanについては、すべての細胞で同程度の経細胞輸送が観察されたことなどから、同系統の薬物であっても、胆汁排泄に関与するトランスポーターが異なることが示唆された。これらのことから、in vitro実験系を用いて寄与率を簡便に評価できる系が動態の変動予測に有用であることが示された。

This year は, トランスポーターの send rate determination of simple をにする method として, トランスポーター sentaku な resistance against tonic をいた send の analytic method and rate を try みた. その results, OATPIB1 sentaku な the matrix である estrone - 3 - sulfate (E - sul) をいて, OATP1B1 OATP1B3 発 now HEK293 cells での represent な matrix の conveying にす seaborne る resistance against をかけたところ, OATP1B1 を interface した conveying のみでを low concentrations Prevent た. 従って, concentration of appropriate なを sentaku することで, E - sul は, OATP1B1 を interface した conveying だけを resistance against できがる possibility in stopping された. Party で, OATP1B3 sentaku substrate である cholecystokinin octapeptide (CCK 8) については, resistance against tonic としては OATP1B1, 1 b3 の sentaku sex がないことが shown された. Youdaoplaceholder0, OATP1B1で mainly に transmits されると past に reports ててるるpitavastatin Estradiol - 17 beta glucuronide (E_217 beta G) と, OATP1B3 で main に conveying される telmisartan についてヒト frozen hepatocytes への take 込みにす seaborne る E - sul の resistance against unseen fruit を観 examine したところ, pitavastatin, E_217 beta G については, E - sul による resistance against が see られたものの, telmisartan については, E - sul による resistance against が観 examine されなかったことから, this methodology も send and rate review 価において simply way なのひとつであることが in stopping された. Youdaoplaceholder0, <s:1> polymorphism of bile excretion mechanism を evaluation 価するために, co-occurrence of OATP1B1/MRP2,MDR1,BCRP cells を transported by を観て through cells を観 examination of the tumor たとろろ, valsartan Olmesartan については, OATP1B1 / MRP2 発 now cells においても most big きな conveying が観 examine されたのにし seaborne て, telmisartan については, すべてでの cells with degree の経 cells conveying が観 examine されたことなどから, with system の薬 content であっても, bile excretion に masato and Youdaoplaceholder0 スポスポタタがが different なるとがとが indicate された. これらのことから, the in vitro be を験 department with いて easy send rate をに review 価できる system dynamic のがに - move to test useful であることが shown された.