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トランスポーターの遺伝子多型が循環器系薬剤の臨床薬物動態に与える影響の定量的考察

转运蛋白基因多态性对心血管药物临床药代动力学影响的定量研究

基本信息

批准号：
17790113
负责人：
前田和哉
金额：
$ 1.98万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度は、トランスポーターの寄与率を簡便に測定する方法として、トランスポーター選択的な阻害剤を用いた寄与率の解析法を試みた。その結果、OATPIB1選択的な基質であるestrone-3-sulfate(E-sul)を用いて、OATP1B1,OATP1B3発現HEK293細胞での代表的な基質の輸送に対する阻害をかけたところ、OATP1B1を介した輸送のみを低濃度で阻害した。従って、適当な濃度を選択することで、E-sulは、OATP1B1を介した輸送だけを阻害できる可能性が示唆された。一方で、OATP1B3選択的基質であるcholecystokinin octapeptide(CCK-8)については、阻害剤としてはOATP1B1,1B3の選択性がないことが示された。次に、OATP1B1で主に輸送されると過去に報告しているpitavastatin, estradiol-17β-glucuronide(E_217βG)と、OATP1B3で主に輸送されるtelmisartanについてヒト凍結肝細胞への取込みに対するE-sulの阻害効果を観察したところ、pitavastatin, E_217βGについては、E-sulによる阻害が見られたものの、telmisartanについては、E-sulによる阻害が観察されなかったことから、本方法論も寄与率評価において簡便な方法のひとつであることが示唆された。さらに、胆汁排泄機構の多様性を評価するために、OATP1B1/MRP2,MDR1,BCRP共発現細胞を用いて経細胞輸送を観察したところ、valsartan, olmesartanについては、OATP1B1/MRP2発現細胞において最も大きな輸送が観察されたのに対して、telmisartanについては、すべての細胞で同程度の経細胞輸送が観察されたことなどから、同系統の薬物であっても、胆汁排泄に関与するトランスポーターが異なることが示唆された。これらのことから、in vitro実験系を用いて寄与率を簡便に評価できる系が動態の変動予測に有用であることが示された。

This year, we tried to determine the transmission rate of the virus. The results showed that OATPIB1-selected matrix was inhibited by estrone-3-sulfate(E-sul), and OATP1B 1 and OATP1B 3 were inhibited by low concentrations of OATP1B 1-mediated transport of matrix represented by HEK293 cells. The possibility of transport inhibition due to OATP1B1 is demonstrated by the selection of appropriate concentrations of OATP1B1. The matrix of OATP1B3 is cholecystonin octapeptide(CCK-8), and the selectivity of OATP1B1,1B3 is indicated. OATP1B1 and OATP1B3 are the main transport agents of the telmisartan and the protective effects of E-sul on the frozen hepatocytes. E-sul is a simple method to evaluate the effectiveness of the method. In addition, the diversity of bile excretion mechanism was evaluated. OATP1B1/MRP2,MDR1,BCRP co-produced cells were used for cell transport detection. Valsartan, olmesartan co-produced cells were used for cell transport detection. OATP1B1/MRP2 co-produced cells were used for cell transport detection. Telsartan co-produced cells were used for cell transport detection. Bile excretion is related to the occurrence of various diseases. This is a simple evaluation of dynamic prediction.