疾患関連ミスセンス変異によるタンパク質安定性の喪失

由于疾病相关的错义突变导致蛋白质稳定性丧失

• 批准号: 17790226
• 负责人: 矢口 浩子
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Kyoto University (2007)National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East (2005-2006)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790226/
• 关键词: ミスセンス変異; MEN1; タンパク質分解

多内分泌腺腫瘍症1型(MEN1)の原因遺伝子MEN1は癌抑制遺伝子であり、これまでにMEN1患者において、停止コドンを生じるナンセンス変異だけではなく、1アミノ酸置換のみを生じるミスセンス変異が多数報告されている。我々は、MEN1疾患関連ミスセンス変異をもつMEN1遺伝子産物meninが、ユビキチンプロテアソーム系で速やかに分解されることにより、機能喪失へと至ることをこれまでに見いだした。そこで、疾患関連ミスセンス変異によるタンパク質安定性の喪失のメカニズムを明らかにすることを目的として、疾患関連ミスセンス変異をもつmeninをもちいて、変異タンパク質安定性に関与する新規因子の同定を行った。FLAG-tagをつけたmeninの変異型タンパクを、HEK293T細胞に発現させ、免疫沈降法を用いて変異型タンパク質に特異的に結合するような因子の探索をMALDITOF-MSによる解析により試みた。heat shock proteins、またheat shock proteins関連分子との特異的な結合が確認されたが、新規因子の同定には至らなかった。この結果は疾病関連変異型タンパク質が、アミノ酸置換により構造が変化することで不安定になり、ユビキチンプロテアソーム系で検出・処理されていることを示唆している。また自己免疫疾患に関連するミスセンス変異について、変異タンパク質の安定性を検討したところ、野生型のタンパク質と安定性の差を示さない、という結果が得られ、この変異により、このタンパク質の機能そのものを阻害していることが示唆される。このように、疾病関連ミスセンス変異により生じる事象は、主に、安定性の喪失と、機能の喪失の二つに分類されることがわかる。以上より、疾患関連のミスセンス変異が得られた際は、まず、タンパク質安定性の喪失を検討することが、迅速なタンパク質の機能同定につながることが提示された。

Multiple endocrine syndrome type 1 (MEN1) is the cause of multiple endocrine disease type 1 (MEN1). The cause of multiple endocrine syndrome type 1 (MEN1) is known as multiple endocrine disease type 1 (multiple endocrine syndrome). The cause of multiple endocrine disease type 1 (multiple endocrine syndrome) is called multiple endocrine disease. We do not have any trouble with the MEN1 disease. We do not have any trouble with the MEN1. The equipment is called menin, and the equipment is used to decompose the equipment in a fast speed manner. The machine can be lost to the doctor. /,

项目成果

A whole MENl gene a deletion flanked by Alu repeats in a family with multiple endocrine neoplasia type 1

患有多发性内分泌肿瘤 1 型的家系中侧翼为 Alu 重复的完整 MEN1 基因缺失

• 发表时间: 2006
• 期刊: Jpn. J. Clin. Oncol. 36(11)
• 作者: Suzuki O;Nozawa Y;Abe M;Yamamoto Y;Yamamoto Y;Furuya T;古屋 智子;Masahiro Ono;Maho Takahashi;Atsushi Fukuuchi
• 通讯作者: Atsushi Fukuuchi

Foxp3 controls regulatory T cell function via interacting with AML1/Runx1

Foxp3 通过与 AML1/Runx1 相互作用控制调节性 T 细胞功能

• 发表时间: 2007
• 期刊: Nature 446
• 作者: Suzuki O;Nozawa Y;Abe M;Yamamoto Y;Yamamoto Y;Furuya T;古屋 智子;Masahiro Ono
• 通讯作者: Masahiro Ono