PHLDA3遺伝子とMEN1遺伝子による神経内分泌腫瘍抑制機構の解明

阐明PHLDA3基因和MEN1基因抑制神经内分泌肿瘤的机制

• 批准号: 19K16732
• 负责人: 陳 ヨ
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: National Cancer Center Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K16732/
• 关键词: 神経内分泌腫瘍; PHLDA3; Akt; neuroendocrine tumor

PanNETは膵臓の神経内分泌組織であるランゲルハンス島に由来し、膵臓では膵管がんに続いて2番目に多いが、10万人あたり2人以下の発生率という稀な疾患でもある。また、近年PanNETの罹患率が世界中で上昇しており、対応は急務である。しかし、希少がんであるPanNETの症例の収集が困難である事と、研究に役立つヒトと類似する早期に高悪性度PanNETを発症する動物モデルが存在しない事により詳細な発生機序は未だに不明である。我々は、p53標的遺伝子PHLDA3がAktの活性化を抑制する事、肺、膵臓及び直腸の神経内分泌腫瘍においてがん抑制遺伝子として機能する事を明らかにした。ヒトPanNET症例において、PHLDA3はヘテロ接合性の喪失に加えてメチル化というtwo-hitによって不活化され、PanNETの新規がん抑制遺伝子である事、さらにはPHLDA3の機能喪失はPanNET患者の腫瘍悪性度・予後と相関する事が示され、PHLDA3の診断はPanNETの予後予測マーカーになると考えられる。一方、PanNETにおいて、がん抑制遺伝子MEN1のLOH及び点突然変異が高頻度に認められることが知られているが、我々は、半数以上のPanNET症例においてPHLDA3とMEN1両遺伝子のLOHが同時に観察されることを示した。このことから、PHLDA3・MEN1両遺伝子の同時機能喪失がPanNET発症に必須であると考えられる。そこで、本研究では、ヒトPanNETのゲノム異常を模倣するPHLDA3とMEN1を同時に欠損した二重欠損モデルマウスを作製した。さらに、二重欠損マウスにおいて早期に高悪性度のPanNETの発症が観察された。今後、二重欠損マウスを用い、PHLDA3及びMEN1両遺伝子のPanNET発症及び悪性化との関連性を調べ、PanNET発症に関わる詳細な分子機序を解明する。

PanNET は Cui viscera の god 経 endocrine tissue で あ る ラ ン ゲ ル ハ ン ス island に origin し, crucial Cui で は Cui tube が ん に 続 い て more than 2 times eye に い が, 100000 あ た り under 2 people の 発 birth rate と い う dilute な disorders で も あ る. Youdaoplaceholder0, in recent years, the incidence rate of PanNET が in the world is が on the rise, <s:1> てお また, for 応 てお emergencies である. し か し, few が ん で あ る PanNET の cases の 収 set が difficult で あ に と る, research existing state つ ヒ ト と similar す る early に high 悪 degrees PanNET を 発 disease す る animal モ デ ル が exist し な い matter に よ り detailed な 発 vitality sequence は not だ に unknown で あ る. I 々 は, p53 target but 伝 PHLDA3 が Akt の activeness を inhibit す る matter, lungs, Cui perforatien and び rectum の god 経 endocrine swollen sores に お い て が ん inhibit heritage 伝 son と し て function す る matter を Ming ら か に し た. Cases ヒ ト PanNET に お い て, PHLDA3 は ヘ テ ロ joint loss of sexual の に plus え て メ チ ル change と い う two - hit に よ っ て inactive さ れ, PanNET の new rules が ん inhibit heritage 伝 son で あ る, さ ら に は PHLDA3 の disabilities は PanNET の swollen sores in patients with 悪 と phase after sex degrees, to masato す が る thing It is shown that され, PHLDA3 <s:1> diagnosed され PanNET <e:1> and then pretested カ カ になると examination えられる. Side, PanNET に お い て, が ん inhibit heritage 伝 son MEN1 の LOH and び point - different が high frequency に suddenly recognize め ら れ る こ と が know ら れ て い る が, I 々 は, more than half の PanNET cases に お い て PHLDA3 と MEN1 struck heritage 伝 son の LOH が simultaneously に 観 examine さ れ る こ と を shown し た. こ の こ と か ら, PHLDA3 MEN1 struck posthumous son 伝 の function at the same time lost が PanNET 発 disease に must で あ る と exam え ら れ る. そ こ で, this study で は, ヒ ト PanNET の ゲ ノ ム abnormal imitation を す る PHLDA3 と MEN1 を に owes loss し た double owe loss モ デ ル マ ウ ス を cropping し た. Youdaoplaceholder0, secondary damage さらに ウスにお て て early に high 悪 degree <s:1> PanNET <e:1> occurrence が観 observation された. In the future, double owe damage マ ウ ス を い, PHLDA3 and び MEN1 struck heritage 伝 son の PanNET 発 disease and び 悪 gender と の masato を べ, even sex PanNET 発 disease に masato わ る な molecular machine sequence を explain in detail す る.

项目成果

Akt dysregulation by loss of PHLDA3 is an important determinant of pancreatic neuroendocrine tumor progression

PHLDA3 缺失导致的 Akt 失调是胰腺神经内分泌肿瘤进展的重要决定因素

• 发表时间: 2020
• 作者: Yu Chen#;Sadahiro Iwabuchi;Tohru Kiyono;Shigeyuki Magi;Yasuhito Arai;Akihiko Yokoyama;Mariko Okada;Shinichi Hashimoto;Kentaro Semba;Rieko Ohk
• 通讯作者: Rieko Ohk

Heat Shock Proteins in Signaling Pathways, Heat Shock Proteins

信号通路中的热休克蛋白，热休克蛋白

• 发表时间: 2019
• 作者: Tatsuya Kawase;Yu Chen;Rieko Ohki
• 通讯作者: Rieko Ohki