癌特異抗原を用いた肝癌の細胞性免疫療法に関する基礎的検討

利用癌症特异性抗原进行肝癌细胞免疫治疗的基础研究

• 批准号: 17790444
• 负责人: 水腰 英四郎
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790444/
• 关键词: 肝細胞癌; 免疫治療; 細胞障害性T細胞; 腫瘍抗原; ペプチド; HLA-A24; ELISPOT; エピトープ

肝細胞癌患者の癌免疫療法に有用と考えられるHLA-A24拘束性細胞障害性T細胞(CTL)エピトープを16種類同定した。さらにこれらのエピトープをもつペプチドを作製し、今後の臨床試験に用いるものとして、16種類中1つのエピトープについて肝細胞癌患者に投与するための安全性と有効性を確認した。また本治療における免疫反応のモニタリングに必要な検査システムを確立した。具体的には以下の検討を行い、それぞれの結果を得た。(1)ペプチドを用いて肝癌患者のリンパ球を刺激し、インターフェロンガンマをはじめとするサイトカインの産生誘導能やT細胞の増殖能を測定し、肝癌の免疫治療に有用である可能性を持つ16種類のエピトープを同定した。本研究において同定されたペプチドは、肝癌患者末梢血リンパ球において高頻度にインターフェロンガンマ産生を誘導し、またペプチドで刺激することによって誘導したCTLはHLA-A24と癌抗原(ペプチドのアミノ酸配列を決めるもととなった抗原)を発現している肝癌細胞に対して、高い細胞障害活性を示した。(2)ヒト主要組織適合抗原(HLA)をもつ遺伝子改変マウス(HLAトランスジェニックマウス)を用いた動物モデルにおいて、上記エピトープを含む各種ペプチドを投与し、癌ワクチンとしての有用性と安全性を確認し、肝癌患者での臨床試験に用いるペプチドとして16種類のエピトープのうち1つを決定した。(3)この選定したエピトープをもつペプチドを人工的に臨床グレードで作製した。肝癌患者末梢血リンパ球から誘導した樹状細胞を同ペプチドでパルスし、患者体内に戻すことにより、本エピトープを発現している癌細胞を治療する臨床試験を行った。本研究では肝硬変の合併により肝臓の機能が低下した患者さんにおいても同治療方法が安全であることを確認した。さらに投与したペプチドに特異的な免疫反応が誘導されることを確認した。

の cancer immunotherapy for patients with hepatocellular carcinoma に useful と exam え ら れ る HLA - A24 inhibited sexual cells handicap of T cell (CTL) エ ピ ト ー プ を types of 16 with し た. さ ら に こ れ ら の エ ピ ト ー プ を も つ ペ プ チ ド を cropping し clinical test, the future の に with い る も の と し て, 16 species of 1 つ の エ ピ ト ー プ に つ い て に for patients with hepatocellular carcinoma (HCC) す る た め の security have sharper と availability を し た. Youdaoplaceholder0 this treatment における immune reaction 応 モニタリ モニタリ グに グに it is necessary to な検 check システムを to establish た. The specific に に is as follows: 検 検 is used to discuss を lines それぞれ and それぞれ, and the result is を to た. (1) ペ プ チ ド を with い て in patients with liver cancer の リ ン パ ball を stimulate し, イ ン タ ー フ ェ ロ ン ガ ン マ を は じ め と す る サ イ ト カ イ ン の can produce induced や t-cell の raised colonization can measure を し, liver cancer immunotherapy の に useful で あ る possibility を hold つ 16 kinds の エ ピ ト ー プ を with fixed し た. This study に お い て with fixed さ れ た ペ プ チ ド は, hepatocellular carcinoma patients peripheral blood リ ン パ ball に お い て high frequency に イ ン タ ー フ ェ ロ ン ガ ン マ を induced し, ま た ペ プ チ ド で stimulus す る こ と に よ っ て induced し た CTL は HLA - A24 と cancer antigen (ペ プ チ ド の ア ミ ノ acid with column を definitely め る も と と な っ た antigen) を 発 し now Youdaoplaceholder0 て る liver cancer cells に showed た た against <s:1> て and high <s:1> cell obstruction activity を. (2) ヒ ト main organization for antigen (HLA) を も つ heritage 伝 child change - マ ウ ス (HLA ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス) を with い た animal モ デ ル に お い て, written エ ピ ト ー プ を containing various ペ む プ チ ド を cast and し, cancer ワ ク チ ン と し て の usefulness と security を confirm し, liver cancer patients で の clinical test に with い る ペ プ チ ド Youdaoplaceholder0 と て16 types エピト エピト プ プ うち うち1 を を determines た た. (3) <s:1> <s:1> select ドで たエピト プを ペプチドを ペプチドを ペプチドを ペプチドを ペプチドを ペプチドを artificial に clinical グレ ドで ドで ドで for ドで た. Hepatocellular carcinoma patients peripheral blood リ ン パ ball か ら induced し た dendritic cells を with ペ プ チ ド で パ ル ス し, patient に 戻 す こ と に よ り, this エ ピ ト ー プ を 発 now し て い る cancer treatment を す る clinical test line を っ た. This study で は liver hard - の merger に よ り perforatien の liver function low が し た patients さ ん に お い て も with treatment が security で あ る こ と を confirm し た. Youdaoplaceholder0 is administered to たペプチドに たペプチドに specific な immune anti応 が to induce される とを とを とを to confirm とを た.

项目成果

Identification of alpha-fetoprotein-derived peptides recognized by cytotoxic T lymphocytes in HLA- A24+ patients with hepatocellular carcinoma.

鉴定 HLA-A24 肝细胞癌患者细胞毒性 T 淋巴细胞识别的甲胎蛋白衍生肽。

• 发表时间: 2006
• 期刊: International Journal of Cancer 118
• 作者: Eishiro Mizukoshi;Yasunari Nakamoto;Hirokazu Tsuji;Tatsuya Yamashita;Shuichi Kaneko
• 通讯作者: Shuichi Kaneko

Identification of α-fetoprotein-derived peptides recognized by cytotoxic T lymphocytes in HLA-A24+patients with hepatocellular carcinoma

• DOI: 10.1002/ijc.21468
• 发表时间: 2006-03-01
• 期刊: INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER
• 影响因子: 6.4
• 作者: Mizukoshi, E;Nakamoto, Y;Kaneko, S
• 通讯作者: Kaneko, S

Combined therapy of transcatheter hepatic arterial embolization with intratumoral dendritic cell infusion for hepatocellular carcinoma: clinical safety

• DOI: 10.1111/j.1365-2249.2006.03290.x
• 发表时间: 2007-02-01
• 期刊: CLINICAL AND EXPERIMENTAL IMMUNOLOGY
• 影响因子: 4.6
• 作者: Nakamoto, Y.;Mizukoshi, E.;Kaneko, S.
• 通讯作者: Kaneko, S.

Cytotoxic T cell responses to human telomerase reverse transcriptase in patients with hepatocellular carcinoma

• DOI: 10.1002/hep.21203
• 发表时间: 2006-06-01
• 期刊: HEPATOLOGY
• 影响因子: 13.5
• 作者: Mizukoshi, Eishiro;Nakamoto, Yasunari;Kaneko, Shuichi
• 通讯作者: Kaneko, Shuichi