腎臓および腹膜線維化における増殖因子CTGFの意義の解明と新規治療への応用

阐明生长因子 CTGF 在肾脏和腹膜纤维化中的重要性及其在新治疗中的应用

基本信息

批准号：
17790552
负责人：
横井秀基
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

Connective tissue growth factor(CTGF/CCN2)の腎および腹膜線維化における役割の解明および新規治療への応用を目的として研究を行い、以下の研究成果を得た。1.CTGFの糖尿病性腎症における意義とその増悪機序の検討ネフリンプロモーターを用いた糸球体上皮細胞特異的CTGF過剰発現マウスは、streptozotocinにより糖尿病性腎症を惹起すると、尿中アルブミン排泄の増加、メサンギウム基質拡大を起こし、その機序としてCTGF過剰発現マウスでは糖尿病状態でMMP2 mRNAおよび活性が低下していることを認めた。さらに糸球体上皮細胞関連蛋白であるpodocin発現の部分的な低下を認め、糸球体上皮細胞障害の増強が示唆された。2.Adrenomedullinによる抗線維化作用の検討ヒトアドレノメデュリン発現アデノウイルスベクターを腎間質線維化モデルである一側尿管結紮ラットの腎臓間質線維芽細胞特異的に導入することで、CTGF mRNA発現を減少させ、腎間質の線維化の減少とfibronectin mRNAの低下が認められた。3.CTGF変異蛋白の作用の検討CTGF蛋白はTGF-β1刺激によりfibronectin mRNA発現作用を有するが、CTGFのドメインIVのインテグリン結合部位を変異させた変異CTGF蛋白はfibronectin mRNA誘導作用を有さなかった。4.腹膜線維症マウスに対するCTGF抑制ヒビテンにより惹起した腹膜線維症マウスにCTGF中和抗体を投与しCTGFを抑制したところ、中皮下線維組織厚は対照群と同程度であったが、CTGF中和抗体投与群では対照群に比して壁側腹膜のMMP2 mRNA発現が上昇しており、蛋白分解系が亢進している可能性が示唆された。

这项研究的目的是阐明结缔组织生长因子（CTGF/CCN2）在肾纤维化和腹膜纤维化中的作用，并将其应用于新的治疗方法，并获得了以下研究结果。 1。研究CTGF在糖尿病性肾病中的重要性及其在使用肾素启动子的小鼠中的加剧机制，该肾脏启动子特异性地过表达了肾小球上皮细胞特异性CTGF过表达的肾小球上表现过表达的小鼠使用肾蛋白促进者，并增加了尿素蛋白的蛋白质，并增加了尿素蛋白的膨胀，并增加了蛋白质的蛋白质，并增加了蛋白质的质量，并增加了蛋白质的质量，并增加发现过表达的小鼠的MMP2 mRNA降低，并且在糖尿病状态下活性。此外，肾小球上皮细胞相关蛋白的足球素表达部分降低，表明肾小球上皮细胞损伤增强。 2。检查肾上腺素蛋白的抗纤维化作用。通过特异性引入单侧输尿管连接大鼠的人类肾上腺肾上腺毒素表达腺病毒载体，肾脏间质纤维化的模型，降低了CTGF mRNA的表达，并观察到肾纤维化的表达，并观察到纤维蛋白mRNA的减少。 3。检查CTGF突变蛋白的作用CTGF蛋白对TGF-β1的刺激具有纤连蛋白mRNA表达作用，但是突变的CTGF蛋白突变的CTGF结构域IV的结合位点的突变CTGF蛋白没有纤维蛋白mRNA诱导者。 4。用CTGF诱导的腹膜纤维化抑制CTGF小鼠，用CTGF中和抗体抑制CTGF的小鼠。与对照组相比，与对照组的纤维组织的厚度相似，但是与CTGF中和抗体的对照组相比，腹膜腹膜中MMP2 mRNA的表达增加，这表明蛋白水解系统可能会增强。