新規抗HIV剤の感受性に与えるケモカイン・ケモカインレセプターの多様性の検討

检查影响新抗HIV药物敏感性的趋化因子和趋化因子受体的多样性

• 批准号: 17790674
• 负责人: 宮川 寿一
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790674/
• 关键词: CCR5; CCR5阻害剤; CCケモカイン; apraviroc; TAK-779; MIP-1α; RANTES; MIP1-β; R5 HIV-1; 感受性; CCR2-64I; CCR2A

HIV-1陰性者由来のbuffy coatより末梢血単核球を分離し、R5 HIV-1臨床分離株および研究室株Ba-L、JRFLに対する新規のCCR5 antagonist AK602/ONO-4128/apravirocの抗HIV-1活性を調べたところ個体間でばらつきが認められた。感受性の差の要因について、まずCCR5の発現量について検討したところ、CCR5の発現量とapravirocの抗HIV-1効果の間には明らかな相関は認められなかった。次にCCR5の内部移行効果を来すことによりCCR5の発現に影響を与えるCCケモカイン(MIP-1α, MIP-1β, RANTES)の培養上清中の濃度について測定したところ、ケモカイン濃度が著しく高値の症例においては、apravirocの抗HIV-1活性が低下しており、CCR5阻害剤のCCR5への結合を競合的に阻害した可能性が示唆された。一方、ケモカイン濃度が低値である場合は、明らかなapravirocの抗HIV-1活性の減弱を認めず、ケモカイン濃度が低値であるほどapravirocの抗HIV-1活性増強傾向が認められた。また、apravirocおよびCCR5阻害剤の一種であるTAK-779を加えた後の末梢血単核球上のCCR5発現量について検討したところ、apravirocではCCR5の発現がわずかに増加し、一方TAK-779においては著しくCCR5の発現量の増加を認め、TAK-779がCCR5のturn overに何らかの影響を来していると考えられた。また、ケモカイン濃度についてもCCR5阻害剤存在下ではわずかではあるが上昇しており、CCR5阻害剤投与によるCCケモカイン濃度上昇による抗HIV-1活性の増強の可能性が示唆された。

HIV-1 negative individuals originated from the sample buffy coatよ <s:1> peripheral blood 単 nuclear bulb を isolation bubble, R5 HIV-1 clinical isolates および laboratory strain Ba-L, JRFLに against する new rule <e:1> CCR5 antagonist AK602 / ONO - 4128 / apraviroc の HIV - 1 activity を adjustment べ た と こ ろ between individuals で ば ら つ き が recognize め ら れ た. Poor sensitivity の の by に つ い て, ま ず CCR5 の 発 now quantity に つ い て beg し 検 た と こ ろ, CCR5 の 発 now quantity と apraviroc の HIV - 1 working between fruit の に は Ming ら か な phase masato は recognize め ら れ な か っ た. Internal migration time に CCR5 の unseen fruit を to す こ と に よ り CCR5 の 発 に influence を and え る CC ケ モ カ イ ン (MIP - 1 alpha, beta, MIP - 1 RANTES) の の concentration in the culture supernatant に つ い て determination し た と こ ろ, ケ モ カ イ ン concentration が the し く high numerical cases の に お い て は, apraviroc の HIV - 1 active low が し て お り, CCR5 resistance against tonic の CCR5 へ の combining を competition に resistance against し が た possibility in stopping さ れ た. Party, ケ モ カ イ が ン concentration on low numerical で あ は る occasions, Ming ら か な apraviroc の HIV - 1 activity weakened の を recognize め ず, ケ モ カ イ ン on low concentration が numerical で あ る ほ ど apraviroc の HIV - 1 activity raised strong tendency が recognize め ら れ た. ま た, apraviroc お よ び CCR5 resistance against tonic の a で あ る を TAK - 779 plus え た 単 の peripheral blood after nuclear ball の CCR5 発 now quantity に つ い て beg し 検 た と こ ろ, apraviroc で は CCR5 の 発 now が わ ず か に raised し, one party TAK - 779 に お い て は the し く CCR5 の 発 quantity now の raised を recognize め, TAK - 779 が CCR5 の turn over what に ら か の を to し て い る と exam え ら れ た. ま た, ケ モ カ イ ン concentration に つ い て も CCR5 resistance against the presence of tonic で は わ ず か で は あ る が rise し て お り, CCR5 resistance against one vote and に よ る CC ケ モ カ イ ン concentration rising に よ る HIV - 1 active の raised strong possibility の が in stopping さ れ た.

项目成果

Structural and molecular interactions of CCR5 inhibitors with CCR5

CCR5 抑制剂与 CCR5 的结构和分子相互作用

• DOI: 10.1074/jbc.m512688200
• 发表时间: 2006-05-05
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Maeda, K;Das, D;Mitsuya, H
• 通讯作者: Mitsuya, H

Potent anti-R5 human immunodeficiency virus type 1 effects of a CCR5 antagonist, AK602/ONO4128/GW873140, in a novel human peripheral blood mononuclear cell nonobese diabetic-SCID, interleukin-2 receptor g-chain-knocked-out AIDS mouse model.

CCR5 拮抗剂 AK602/ONO4128/GW873140 在新型人外周血单核细胞非肥胖糖尿病 SCID、白细胞介素 2 受体 g 链敲除的 AIDS 小鼠模型中具有有效的抗 R5 人类免疫缺陷病毒 1 型作用。

• 发表时间: 2005
• 期刊: J.Virol. 79
• 作者: Nakata H;Miyakawa T;et al.
• 通讯作者: et al.