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新規のCCR5阻害剤の同定・開発とCCR5を介したHIV感染の分子機構の解明

新型CCR5抑制剂的鉴定和开发以及CCR5介导的HIV感染的分子机制的阐明

基本信息

批准号：
16017286
负责人：
満屋裕明
金额：
$ 4.03万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16017286/
关键词：
CCR5阻害剤 HIV感染ケモカイン併用効果

项目摘要

平成16年度は変異CCR5とAK602の結合親和性(K_D値)等の基礎データを更に蓄積しAK602/GW873140(AK602)のCCR5での結合部位を同定するとともに、これらの変異CCR5を用いてHIV感染やケモカインの結合に重要なCCR5部位について検討した。30余種類の変異CCR5強制発現CHO細胞を作成し、AK602の放射線ラベル(^3H)体とこれらの変異CCR5を用いてK_D値の変化を調べ、G163,K191,E283などAK602の結合がほぼ完全に阻害される部位と結合が中等度阻害される部位等を同定した。これらの部位をmappingしたところ、CCR5のsecond extracellular loopとその直下の上部膜貫通ドメインにAK602の結合に重要と考えられるアミノ酸のクラスターが結合に関連する疎水性ポケットを形成することがわかった。このような結果をもとにAK602および他のCCR5阻害剤のCCR5への結合部位について更に詳細な比較検討を行っている。またAK602単剤での高い抗HIV活性(Maeda&Mitsuya, J Virol.78:8654-8662,2004)とモデルマウスを用いたin vivoでの活性を確認(Nakata&Mitsuya, J Virol.79:2087-96,2005)、他方で一連の抗HIV薬との併用効果の評価を行ったところ、逆転写酵素阻害剤(AZT、NVP)、プロテアーゼ阻害剤.(IDV)、侵入阻害剤(AMD3100、TE14011、TAK779、SCH-C、sCD4)、融合阻害剤(T-20)との併用において、他のCCR5阻害剤との間で弱い相乗効果から相加効果に留まった他はいずれの薬剤とも相乗効果を認め、特にR5-HIVとX4-HIVを1:1に混合した状態でX4阻害剤と併用した場合に最も強い相乗効果を示した。AK602はエイズ患者を対象とした米国での第二相臨床試験(IIa)で著明な抗ウイルス効果が示され(10日間の投与で〜2logのHIV量の減少)、現在拡大臨床試験(IIb)が進行中である。

In Pingcheng, in 16 years, the combination of CCR5 AK602 and sex (KDD) and other basic information were more active in the combination of AK602/GW873140 (AK602) and CCR5 (AK602). In the same location, the HIV infection was used to combine the important CCR5 sites. More than 30 kinds of CCR5 have been used to make CHO cells, AK602 radiation sensors (/ 3H), and so on. In addition, G163 K191 AK602 has been used in combination with complete damage prevention devices, and so on. The parts of the mapping, the CCR5, the second extracellular loop, the upper membrane, the upper membrane and the upper membrane. The results showed that the effect of CCR5 on the joint of AK602 was more severe than that in the joint of CCR5. High anti-HIV activity (Maeda&Mitsuya, J Virol.78:8654-8662, 2004) was confirmed by the confirmation of anti-HIV activity (Nakata&Mitsuya) with in vivo activity. J Virol.79:2087-96jue 2005), others use anti-HIV drugs, reverse enzyme blocking (AZT, NVP), intrusive blocking (IDV), intrusive blocking (AMD3100, TE14011, TAK779, SCH-C, sCD4), fusion blocking (Tmur20). He said that the CCR5 blocking effect is very weak, and that the combination of the two is the best. The results show that the combination is the strongest and the best. The results show that the combination of the two is the best. The results show that the results show that they are mixed at 1:1, R5-HIV, X4-HIV, and 1:1. Patients with AK602 syndrome are like those in the United States and the United States (IIa). The results of anti-HIV test show that the dose of HIV is low in 10 days, and is now in progress in the large hospital bed (IIb).

项目成果

期刊论文数量（8）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Identification of aberrantly methylated genes in association with adult T-cell leukemia

DOI：
10.1158/0008-5472.can-04-1422
发表时间：
2004-09-01
期刊：
CANCER RESEARCH
影响因子：
11.2
作者：
Yasunaga, J;Taniguchi, Y;Matsuoka, M
通讯作者：
Matsuoka, M

Attempt to reduce cytotoxicity by synthesizing the L-enantiomer of 4'-C-ethynyl-2'-deoxypurine nucleosides as antiviral agents against HIV and HBV.

尝试通过合成 4-C-乙炔基-2-脱氧嘌呤核苷的 L-对映体作为抗 HIV 和 HBV 的抗病毒剂来降低细胞毒性。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Antivir Chem Chemother 14
影响因子：
0
作者：
Nakata S;Matsumura I;Tanaka H;Ezoe S;Satoh Y;Ishikawa J;Era T;Kanakura Y.;Nameki D;Kitano K
通讯作者：
Kitano K

The current status of, and challenges in, the development of CCR5 inhibitors as therapeutics for HIV-1 infection.

CCR5 抑制剂作为 HIV-1 感染治疗药物的开发现状和挑战。

DOI：
10.1016/j.coph.2004.07.004
发表时间：
2004
期刊：
Current opinion in pharmacology
影响因子：
4
作者：
Maeda,Kenji;Nakata,Hirotomo;Ogata,Hiromi;Koh,Yasuhiro;Miyakawa,Toshikazu;Mitsuya,Hiroaki
通讯作者：
Mitsuya,Hiroaki

Amino Acid Insertions near Gag Cleavage Sites Restore the Otherwise Compromised Replication of Human Immunodeficiency Virus Type 1 Variants Resistant to Protease Inhibitors