Aktシグナルのブロックによる造血器悪性腫瘍の制御の試み

尝试通过阻断 Akt 信号传导来控制造血系统恶性肿瘤

• 批准号: 17790647
• 负责人: 池添 隆之
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Kochi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790647/
• 关键词: Akt; mTOR; rapamycin; FLT3; チロシンキナー

我々は成人T細胞性白血病細胞においてセリン・スレオニンキナーゼAkt、及びその下流でcyclinD1やc-Mycなど細胞増殖を刺激する蛋白質の翻訳に関与しているmammalian target of rapamycin (mTOR)シグナルが活性化していることを見出した。更に、LY294002でAktを、またrapamycinでmTORを阻害すると成人T細胞性白血病細胞の増殖が抑制されることを見出した。興味深い事に、これら阻害剤を同時に投与すると細胞増殖抑制効果が増強することを見出した。以上は米国癌学会総会(2006年4月1日-5日、米国ワシントン)で発表を行いScholar-In-Training Awardを受賞した。急性骨髄性白血病患者の約三割はFLT3やc-KITなどのtype IIIレセプター・チロシンキナーゼに遺伝子異常を有しその下流シグナルAkt/mTORが活性化している。我々はこれらの症例から得られた白血病細胞において異常活性化しているAktがチロシンキナーゼ阻害剤SU11248で効果的に抑制され、細胞増殖がブロックされ更にはアポトーシスが誘導されることを報告した。またSU11248と同時にrapamycin誘導体RAD001を投与すると細胞増殖抑制作用が増強することを報告した。山根の水溶性抽出液がTリンパ芽球性白血病Jurkat細胞においてAktのキナーゼ活性を抑制しその細胞増殖を抑制することを報告した。

我们发现，在成人T细胞白血病细胞中激活了参与细胞增殖刺激蛋白（例如Cyclind1和c-Myc）翻译的雷霉素（MTOR）信号的丝氨酸苏氨酸激酶Akt和下游哺乳动物靶标。此外，发现用LY294002抑制AKT和雷帕霉素MTOR抑制了成年T细胞白血病细胞的增殖。有趣的是，发现使用这些抑制剂同时增强了细胞生长的抑制作用。以上是在美国癌症协会大会（2006年4月1日至5日在美国华盛顿）颁发的，并获得了学者奖。大约30％的急性髓样白血病患者在III型受体酪氨酸激酶（如FLT3和C-KIT）中具有遗传异常，其下游信号AKT/MTOR被激活。我们报道说，从这些情况下获得的白血病细胞中异常激活的AKT被酪氨酸激酶抑制剂SU11248有效抑制，从而阻断了细胞增殖并诱导凋亡。我们还报道说，雷帕霉素衍生物RAD001与SU11248同时施用增强了细胞生长的抑制作用。我们报道说，雅amane的水溶性提取物抑制了t-淋巴细胞白血病细胞中Akt的激酶活性及其细胞增殖。

项目成果

Zanthoxyli Fructus induces growth arrest and apoptosis of LNCaP human prostate cancer cells in vitro and in vivo in association with blockade of the AKT and AR signal pathways.

• DOI: 10.3892/or.15.6.1581
• 发表时间: 2006-06
• 期刊: Oncology reports
• 影响因子: 4.2
• 作者: Yang Yang-Yang;T. Ikezoe;T. Takeuchi;Y. Adachi;Y. Ohtsuki;H. Koeffler;H. Taguchi