麻酔薬・鎮痛薬のナトリウムチャネルに対する作用機序及び作用部位の解析

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麻酔薬はすべての人に同様な効果を発揮する。その作用機序に関しては様々な議論がなされているが、いまだに明確な答えは出ていない。この十数年は作用部位として膜タンパク質が注目されている。最近では、GABAやグリシン受容体などの抑制性の受容体に加えて、興奮性の受容体やチャネルが注目されている。その中でも、電位依存性ナトリウムチャネル(Naチャネル)やNMDA受容体が、麻酔作用の特に不動化という面で、重要な役割を担っている可能性がある。我々はこれまでに、吸入麻酔薬のNaチャネルに対する影響を解析し報告してきた。更に、Na1.2とNa1.4のサブタイプをそれぞれアフリカツメガエル卵母細胞に発現させてトラマドール、アルファキサロン、ギャバペンチン、デクスメデトミジン等の影響を電気生理学的に解析した。結果、鎮痛薬トラマドールとその代謝物M1に関しては、100μMの濃度において有意な抑制を示した。鎮痛薬ギャバペンチンは10μMでは抑制しなかった。静脈麻酔薬アルファキサロンは臨床濃度において10-20%の抑制を示した。鎮静薬デクスメデトミジンは鎮静作用のみを現す低濃度では全く抑制しなかったが、鎮痛作用が出現してくる高濃度では10%程度の抑制を示した。また、NMDA受容体に関しては、吸入麻酔薬やアルコール類、キセノンの作用部位を639番目のアミノ酸だと特定し報告してきた。更に、デクスメデトミジンに関しては、様々なG蛋白質共役型受容体を用いてその作用を解析し、ムスカリン受容体を抑制することを報告した。今後も引き続きこれらの研究を広げるために、再構築系の実験に加え、培養細胞やスライス標本を用いて、実際の細胞活動に及ぼす影響を観察していく予定である。将来的には、安全で副作用のない麻酔薬や麻酔法の開発の手助けとなることを期待している。