造血幹細胞の未分化性維持機構の解明 ―レドックスと自己複製―

阐明维持造血干细胞未分化状态的机制-氧化还原和自我更新-

• 批准号: 17689030
• 负责人: 伊藤 圭介
• 金额: $ 12.65万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17689030/
• 关键词: p38MAPK; 活性酸素; ATM; 自己複製能

Atm(ataxia telangiectasia mutated)欠失マウスの解析から、ATMによる幹細胞の未分化性維持機構においてレドックス制御が重要な役割を果たしていることを突き止めた(Ito et al.Nature.2004;431:997-1002)。さらにATM欠失は活性酸素産生を介してp16^<INK4a>・p19^<ARF>の発現を上昇させ造血幹細胞の自己複製能が低下することを見出している。以前より活性酸素の上昇によるp16^<INK4a>・p19^<AEF>の発現調節にMAPK(mitogen activated protein kinase)の関与が数多く報告されているが、各種MAPKの活性測定の検討からAtm欠失造血幹細胞においてp38MAPKが特異的に活性化していた。また、MAPK特異的阻害剤がATM欠損による造血幹細胞機能低下を回復させることが判明した。野生型造血細胞機能に対する活性酸素産生の影響を検討したところ、造血幹細胞特異的にその機能低下を起こした。その際の各種MAPK活性及びその阻害剤の効果の検討から、野生型造血幹細胞においても、活性酸素産生が造血幹細胞特異的にp38MAPK活性化を介してその機能を低下させることが判明した。造血幹細胞の細胞周期の検討からp38MAPK活性抑制は造血幹細胞の静止状態の維持にも不可欠であることが判明した。さらにp38MAPK阻害剤の生体投与の検討から、その投与は連続移植による野生型造血幹細胞の自己複製能低下を抑制することが判明した。さらに造血幹細胞にp38MAPK活性化抑制作用のあるASK1を強発現させたところ、阻害剤の全身投与と同様の結果が得られた。以上の結果から、p38MAPK活性化抑制が微小環境ではなく造血幹細胞に直接作用し、幹細胞を静止状態に保ち自己複製能を維持すると結論付けた。

Atm(ataxia telangiectasia mutated) is an important component of stem cell differentiation and maintenance mechanisms (Ito et al. Nature. 2004;431:997-1002). The lack of ATM activity is mediated by an increase in the production of p16^<INK4a>·p19^<ARF>and a decrease in the ability of hematopoietic stem cells to replicate themselves. In the past, p16^<INK4a>·p19^<AEF>was involved in the regulation of MAPK(mitogen activated protein kinase) activity and a number of reports were received. MAPK specific inhibitors are identified as ATM deficiency and hematopoietic stem cell dysfunction. The effect of wild-type hematopoietic cell function on the production of active cytokines is discussed, and the function of hematopoietic stem cell-specific factors is reduced. The study of the effects of various MAPK activities and inhibitors on wild-type hematopoietic stem cells, the reduction of p38MAPK activity mediated by active acid production and hematopoietic stem cell-specific function, was found The inhibition of p38MAPK activity in hematopoietic stem cells during cell cycle progression is essential for the maintenance of quiescent hematopoietic stem cells. In addition, it was found that p38MAPK inhibitors inhibit the replication of wild-type hematopoietic stem cells in vivo and in vitro. In addition, ASK1 was strongly inhibited by p38MAPK activation in hematopoietic stem cells, and the same results were obtained by systemic administration of inhibitors. These results suggest that inhibition of p38MAPK activity may directly affect hematopoietic stem cells in microenvironment, and that stem cells may maintain their ability to replicate in quiescent state.

项目成果

Reactive oxygen species act through p38 MAPK to limit the lifespan of hematopoietic stem cells

• DOI: 10.1038/nm1388
• 发表时间: 2006-04-01
• 期刊: NATURE MEDICINE
• 影响因子: 82.9
• 作者: Ito, K;Hirao, A;Suda, T
• 通讯作者: Suda, T