ApoEノックアウトマウスにおけるプラーク破裂モデルの確立とそのメカニズム解明

ApoE基因敲除小鼠斑块破裂模型的建立及其机制的阐明

• 批准号: 17700377
• 负责人: 佐々木 健
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Hamamatsu University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17700377/
• 关键词: 動脈硬化; プラーク破錠; 動物モデル; 炎症細胞; MMPs; 平滑筋細胞; 血管新生; ApoE欠損マウス; 動脈硬化症; プラーク破綻; モデル動物; 循環器疾患; MMP-2; ApoEノックアウトマウス; カテプシンS

1.ApoE欠損マウスを用いた粥状動脈硬化巣のプラーク破綻モデル作成とそのメカニズム粥状動脈硬化巣のプラーク破綻は、心筋梗塞などの極めて重篤な疾患の引き金となるが、このプラーク破綻のメカニズムは不明な部分が多い。その一因として、適当な疾患モデル動物が見つかっていないことが挙げられる。我々はApoE欠損マウスのプラークが短期間かつ高確率で破綻する、極めて簡便な手技を発見した。また、このプラーク破綻はヒトの病態を部分的に表していることも判明し、そのメカニズムとして、好中球などの炎症細胞や細胞外マトリックス分解酵素であるMMPの関与を示唆するに至った。これらの研究結果をArteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology誌、vascular Biology Protocols(図書)及び第3回名古屋メタボリックシンドローム研究会において発表した。2.ApoE単独及びApoE/MMP-2両遺伝子欠損マウスを用いた粥状動脈硬化巣形成メカニズムの解明Matrix metalloproteinase(MMP)の一つであるMMP-2は動脈硬化巣において発現が見られ、動脈硬化巣形成に対する関与が示唆されてきた。我々は、動脈硬化巣形成モデルであるApoE欠損マウスとApoE/MMP-2両遺伝子欠損マウスの動脈硬化巣を比較し、そのMMP-2の関与を検討した。その結果、ApoE/MMP-2欠損マウスはApoE欠損マウスよりも動脈硬化病変が有意に小さく、また動脈硬化病変内に遊走するの平滑筋細胞も有意に少なかった。以上のことから、MMP-2は平滑筋細胞の遊走に関与することにより、動脈硬化巣形成に寄与することが考えられた。本研究の結果は、Arteriosclerosis, Thrombosis, and vascular Biology誌において公表された。3.マウス下肢虚血障害後の血管新生におけるMMP-2の関与MMPsは血管新生に対する関与が想定されている。よって本研究では、MMP-2欠損マウスを用い血管新生へのMMP-2の役割を検討した。その結果、マウス下肢虚血モデルにおいて、MMP-2欠損マウスの血流回復は野生型マウスに比べ有意に遅延し、血管新生に対するMMP-2の関与が示唆された。またこの機序として、血管新生には骨髄由来の血管内皮前駆細胞が関与し、そのMMP-2の欠損が、内皮前駆細胞の血管新生機能障害をもたらす可能性が考えられた。本成果はCirclation Research誌に発表された。

1. ApoE owe loss マ ウ ス を with い た atherogenic dyslipidemia 巣 の プ ラ ー ク flaw モ デ ル made と そ の メ カ ニ ズ ム atherogenic dyslipidemia 巣 の プ ラ ー ク flaw は, heart muscle infarction な ど の extremely め て heavy Benedict な disorders の lead き gold と な る が, こ の プ ラ ー ク flaw の メ カ ニ ズ ム は が い more unknown な part. そ の due と し て, appropriate な disorders モ デ ル animals see が つ か っ て い な い こ と が 挙 げ ら れ る. I 々 は ApoE owe loss マ ウ ス の プ ラ ー ク が during short か つ high rate indeed flaw で す る, extremely め て simple な manipulation を 発 see し た. ま た, こ の プ ラ ー ク flaw は ヒ ト の of pathological を part に table し て い る こ と も.at し, そ の メ カ ニ ズ ム と し て, good in ball な ど の inflammatory cells や extracellular マ ト リ ッ ク ス decomposition enzyme で あ る MMPS の masato and を in stopping す る に to っ た. The results of をArteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology Journal, vascular Biology Protocols(figure) and び the 3rd Nagoya メタボリッ <s:1> シ <s:1> ドロ ム ム research association にお て て presentation of た た 2.ApoE単 alone and びApoE/MMP-2 伝 seed deficiency 単 ウスを use <s:1> た atherosclerotic cells to form メカニズム <s:1> to explain the Matrix Metalloproteinase (MMP) の つ で あ る MMP - 2 は arteriosclerosis 巣 に お い て 発 が now see ら れ, arteriosclerosis 巣 form に す seaborne る masato and が in stopping さ れ て き た. I 々 は, arteriosclerosis 巣 form モ デ ル で あ る ApoE owe loss マ ウ ス と ApoE/traces of MMP - 2 struck 伝 son owe loss マ ウ ス の arteriosclerosis 巣 を し, そ の MMP - 2 の masato and を beg し 検 た. そ の results, ApoE/MMP - 2 owe damage マ ウ ス は ApoE owe loss マ ウ ス よ り も atherosclerosis disease - が intentionally に small さ く, ま た atherosclerosis disease - に wander inside す る の も smooth muscle cells less interested in に な か っ た. Above の こ と か ら, MMP - 2 は の migration of smooth muscle cells に masato and す る こ と に よ り, arteriosclerosis 巣 に send and す る こ と が exam え ら れ た. The <s:1> results of this study, Arteriosclerosis, Thrombosis, and vascular Biology にお て て public table された. 3. マ ウ ス の after lower limb blood deficiency handicap of angiogenesis に お け る MMP - 2 の masato and MMPs は angiogenesis に す seaborne る masato and が scenarios さ れ て い る. Youdaoplaceholder0 In this study, で で and MMP-2 underdamage are treated with ウスを angiogenesis へ and <s:1> MMP-2 for を検 treatment. そ の results, マ ウ ス lower limb blood deficiency モ デ ル に お い て, MMP - 2 owe damage マ ウ ス の blood flow response は wild-type マ ウ ス に than べ intentionally に 遅 delay し, angiogenesis に す seaborne る MMP - 2 の masato and が in stopping さ れ た. ま た こ の machine sequence と し て, angiogenesis に は 駆 before bone marrow origin の endothelial cells が masato and し そ の MMP - 2 が の owe damage, の angiogenesis 駆 before endothelial cell function handicap of を も た ら す possibility が exam え ら れ た. This achievement is published in に by Circlation Research and された.

项目成果

Effect of MMP-2 deficiency on atherosclerotic lesion formation in ApoE-deficient mice

• DOI: 10.1161/01.atv.0000218496.60097.e0
• 发表时间: 2006-05-01
• 期刊: ARTERIOSCLEROSIS THROMBOSIS AND VASCULAR BIOLOGY
• 影响因子: 8.7
• 作者: Kuzuya, M;Nakamura, K;Iguchi, A
• 通讯作者: Iguchi, A

Mechanisms underlying the impairment of ischemia-induced neovascularization in matrix metalloproteinase 2-deficient mice

• DOI: 10.1161/01.res.0000260801.12916.b5
• 发表时间: 2007-03-30
• 期刊: CIRCULATION RESEARCH
• 影响因子: 20.1
• 作者: Cheng, Xian Wu;Kuzuya, Masafumi;Murohara, Toyoaki
• 通讯作者: Murohara, Toyoaki

Plaque Rupture Model in Mice (Vascular Biology Protocols, Ed. by Sreejayan N and Ren J)

小鼠斑块破裂模型（血管生物学协议，Sreejayan N 和 Ren J 编辑）

• 发表时间: 2007
• 作者: Kuzuya M;Sasaki T;Cheng XW et al.;Sasaki T et al.;Kuzuya M et al.;Cheng XW;Kuzuya M;Sasaki T;Sasaki T et al.
• 通讯作者: Sasaki T et al.

Localization of cysteine protease, cathepsin S, to the surface of vascular smooth muscle cells by association with integrin alphanubeta3.

• 发表时间: 2006
• 期刊: The American journal of pathology
• 作者: X. Cheng;M. Kuzuya;Kae Nakamura;Qun Di;Zexuan Liu;Takeshi Sasaki;S. Kanda;Hai Jin;G. Shi;T. Murohara;M. Yokota;A. Iguchi