破骨細胞分化誘導因子の発現制御機構の解析とこれを標的とした骨阻鬆症薬の開発

破骨细胞分化诱导因子表达调控机制分析及针对该机制的骨抑制药物开发

• 批准号: 17710183
• 负责人: 加部 泰明
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Tokyo Institute of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17710183/
• 关键词: 骨粗鬆症; 破骨細胞分化誘導因子; NF-Y; ビタミンD; mRNA安定性; AU rich elemet; 転写因子; VDR; アフィニティ精製

骨芽細胞から産生される破骨細胞分化誘導因子(ODF/Rank1)は、破骨細胞の活性化に必須な因子であり、この異常亢進は骨粗鬆症などの骨疾患に関わる。ODFはビタミンDなどの刺激により発現誘導されるが、その制御機構の詳細は明らかとなっていない。私は、ODFの発現制御機構の解析を行っており、この制御に転写因子NF-Yが重要な働きをする事を明らかにしてきた。本研究では、NF-Yを介したODFの発現制御機構について解析するとともに、ODFの発現に効果を示す薬剤を探索してその作用機構を解析する事により、新たな骨粗鬆症薬の開発に繋げる事を目的としている。(ODF遺伝子の転写制御機構の解析)ビタミンD刺激下におけるODF遺伝子上の転写因子群をクロマチン免疫沈降法により解析した。この結果、NF-Yは刺激に関わらず常にODF遺伝子上に存在し、RNAポリメラーゼIIやTBPなどの基本転写に関わる因子がNF-Yに依存してODF遺伝子上に集積する事が明らかとなった。これに対して、ビタミンDレセプター(VDR)はビタミンD刺激に応じてp300などのコアクチベーターをODF遺伝子上にリクルートして転写活性化する事が分かった。これは、ODFの発現がNF-YとVDRによって二つのステップを経て制御を受けている事が示唆された。(ODF発現に効果を示す薬剤の解析)これまでに骨粗鬆症に効果がある薬剤に関してODF発現に対する効果を検討し、いくつかの薬剤がODFの発現を顕著に抑制する事が明らかとなった。この発現抑制機構を解析した結果、薬剤はODF遺伝子のmRNAの安定性を抑える事がわかった。そこでODF mRNAの配列を解析した所、その3'UTRの領域にmRNA不安定化シグナルとして知られるAU rich elementが存在することを見出し、薬剤がこの安定化機構を抑制することによりODFの発現を抑制することが明らかとなった。

Osteoclast differentiation-inducing factor (ODF/Rank1) is produced by osteoblasts and is an essential factor for osteoclast activation. The ODF is responsible for the development of the stimulus and the control mechanism. The analysis of the control mechanism of ODF and ODF shows that the control factor NF-Y is important. This study aims to explore the mechanism of ODF development in NF-Y medium, and explore the mechanism of ODF development. (ODF The analysis of gene expression control mechanism by immunoprecipitation These results indicate that NF-Y stimuli are often present on ODF vectors, RNA molecules are present on TBP vectors, and factors associated with NF-Y stimuli are present on ODF vectors. This is the first time that a VDR (VDR) has been activated by a VDR stimulus. The development of ODF is a matter of time. (ODF The analysis of the occurrence of ODF and the occurrence of ODF are discussed in detail. The expression inhibition mechanism was analyzed, and the stability of ODF mRNA was analyzed. The expression of ODF mRNA was analyzed and the expression of ODF mRNA was suppressed in the region of 3'UTR.

项目成果

TFII-I downregulates a subset of estrogen-responsive genes through its interaction with an initiator element and estrogen receptor.

TFII-I 通过与起始元件和雌激素受体的相互作用下调雌激素反应基因的子集。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Genes to Cells (In printing)
• 作者: Yuji Ogura;Motoki Azuma;Yasuaki Tsuboi;Yasuaki Kabe;Yuki Yamaguchi;Tadashi Wada;Hiroshi Handa
• 通讯作者: Hiroshi Handa

NF-Y is essential for the recruitment of RNA polymerase II and inducible transcription of several CCAAT box-containing genes

• DOI: 10.1128/mcb.25.1.512-522.2005
• 发表时间: 2005-01-01
• 期刊: MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY
• 影响因子: 5.3
• 作者: Kabe, Y;Yamada, J;Handa, H
• 通讯作者: Handa, H

TFII-I down-regulates a subset of estrogen-responsive genes through its interaction with an initiator element and estrogen receptor alpha.

TFII-I 通过与起始元件和雌激素受体 α 相互作用，下调雌激素反应基因的子集。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Genes Cells 11・4
• 作者: Agawa Y;et. al.;Yamamoto N et al.;Yugami M et al.;Aida M et al.;Ogura Y et al.
• 通讯作者: Ogura Y et al.

hnRNP-U enhances the expression of specific genes by stabilizing mRNA.

• DOI: 10.1016/j.febslet.2006.11.062
• 发表时间: 2007-01-09
• 期刊: FEBS letters
• 影响因子: 3.5
• 作者: Yugami M;Kabe Y;Yamaguchi Y;Wada T;Handa H
• 通讯作者: Handa H

GABP, HCF-1 and YY1 are involved in Rb gene expression during myogenesis

• DOI: 10.1111/j.1365-2443.2005.00873.x
• 发表时间: 2005-07-01
• 期刊: GENES TO CELLS
• 影响因子: 2.1
• 作者: Deléhouzée, S;Yoshikawa, T;Handa, H
• 通讯作者: Handa, H