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Strategy for improving cancer and obesity by regulating the lipid metabolic function of PGRMC1

通过调节PGRMC1脂质代谢功能改善癌症和肥胖的策略

基本信息

批准号：
21K06845
负责人：
加部泰明
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、これまでに新規のガス応答性因子として同定した膜タンパク質PGRMC1の構造的機能制御の解明を行った。X線結晶構造解析により、PGRMC1はチロシン残基のヘム配位によって、突出したヘム同士が重なり合った特異な重合体構造を形成することを見出し、生体内ガスCOがこの重合が解離してPGRMC1の機能を阻害することを見出した。PGRMC1はがん細胞内のヘム濃度に応答して重合化することにより活性化し、がん増殖に関わるEGFRや薬物代謝酵素シトクロームP450 (CYP3A4)などと会合してがん増殖シグナルを増強し薬剤耐性を亢進するという、ダイナミックな構造変換によって機能することを明らかとしている（Nature Commun 2017、Pharmocol Res 2018）。これらの知見は、PGRMC1を標的とした新たな抗癌治療薬の創出に繋がる可能性が考えられ、PGRMC1を指標としたケミカルスクリーニングを進め、いくつかの天然由来の有機化合物がPGRMC1のヘムダイマー構造を特異的に認識して結合することを見出している。今年度の成果としては、これまで得られたPGRMC1を標的とした候補化合物の機能評価が進み、より強力な抗腫瘍活性を示す化合物を見出すことに成功し(Cancers, 2021)、これらの化合物がPGRMC1を介した脂肪細胞の脂肪蓄積亢進作用を抑制して抗肥満増進効果を示すこと見出している。このようなPGRMC1を介した脂質代謝制御は癌細胞の生存にも寄与する可能性が考えられ、現在このような薬剤による改善効果の検証を進めている。

In this study, the functional control of PGRMC1 structure was clarified based on the new structural response factors and the same parameters. X-ray crystal structure analysis shows that PGRMC1 has a complex structure formed by the coordination of PGRMC1 residues, and the function of PGRMC1 is blocked by the dissociation of PGRMC1 residues in vivo. PGRMC1 responds to changes in intracellular concentrations, activation, and proliferation related EGFR and metabolizing enzyme P450 (CYP3A4), and increases proliferation, tolerance, and structural change in function (Nature Commun 2017, Pharmocol Res 2018). PGRMC1 is an indicator for the development of novel anticancer therapeutic agents. PGRMC1 is an indicator for the development of novel anticancer therapeutic agents. This year's results show that PGRMC1 targets have improved the functional evaluation of candidate compounds and demonstrated potent anti-tumor activity (Cancers, 2021). These compounds successfully inhibit fat accumulation in adipocytes mediated by PGRMC1 and demonstrate anti-tumor effect. PGRMC1 mediates lipid metabolism to inhibit the survival of cancer cells.