Structure and function of the ion pore of voltage gated chloride channels

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Spannungsgesteuerte Chloridkanäle treten in den Zellmembranen nahezu aller bekannten Zellen auf und spielen in einer Vielzahl physiologischer und pathophysiologischer Vorgänge eine wichtige Rolle. Die Entdeckung der CLC-Genfamilie spannungsgesteuerter Chloridkanäle in den letzten Jahren hat gezeigt, dass viele Chloridkanäle eine ähnliche Aminosäuresequenz aufweisen und daher grundlegende strukturelle Merkmale teilen. Der funktionelle Kernbereich dieser Kanäle ist eine wassergefüllte Pore, die extra- und intrazelluläres Medium verbindet und selektiv die Diffusion von Anionen entlang eines elektrochemischen Gradienten von einer Membranseite zu der anderen erlaubt. Der hier vorliegende Antrag hat das Ziel, diesen Kanalabschnitt mit CLC-Kanälen auf der Ebene der Primärsequenz vollständig zu identifizieren, die Funktion und Strukturdeterminanten der Ionenpore detailliert zu untersuchen und mit einer Reihe unterschiedlicher Methoden erste Einblicke in ihre dreidimensionale Struktur zu gewinnen. Diese Untersuchungen werden bislang unverstandene physiologische Prozesse besser zu verstehen erlauben, sie könnten darüber hinaus den Weg zu einem rationalen Design spezifischer Pharmaka für diese neue und wichtige Ionenkanalklasse ebnen.