Regulation of energy metabolism by the insulin receptor substrate Dok-1

胰岛素受体底物 Dok-1 对能量代谢的调节

基本信息

  • 批准号:
    18590989
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.55万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    2006
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2006 至 2007
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Insulin receptor substrate (IRS)-1 and IRS-2 have dominant roles in the action of insulin, but other substrates of the insulin receptor kinase, such as Gab1, c-Cb1, SH2-B and APS, are also of physiological relevance. Although the protein downstream of tyrosine kinases-1 (Dok1) is known to function as a multisite adapter molecule in insulin signaling, its role in energy homeostasis has remained unclear. Here we show that Dok1 regulates adiposity. Expression of Dok1 in white adipose tissue was markedly increased in mice fed a high-fat diet, whereas adipocytes lacking this adapter were smaller and showed a reduced hypertrophic response to this dietary manipulation. Dok1-deficient mice were leaner and showed improved glucose tolerance and insulin sensitivity compared with wild-type mice. Embryonic fibroblasts from Dok1-deficient mice were impaired in adipogenic differentiation, and this defect was accompanied by an increased activity of the protein kinase ERK and a consequent increase in the phosphorylation of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) -gamma on Ser 112. Mutation of this negative regulatory site for the transactivation activity of PPAR-gamma blocked development of the lean phenotype caused by Dok1 ablation. These results indicate that Dok1 promotes adipocyte hypertrophy by counteracting the inhibitory effect of ERK on PPAR-gamma and may thus confer predisposition to diet-induced obesity.
胰岛素受体底物(IRS)-1和IRS-2在胰岛素的作用中起主导作用,但胰岛素受体激酶的其它底物,如Gab 1、c-Cb 1、SH 2-B和APS也具有生理相关性。虽然酪氨酸激酶-1(Dok 1)下游的蛋白质已知在胰岛素信号传导中起多位点衔接分子的作用,但其在能量稳态中的作用仍不清楚。在这里,我们表明Dok 1调节肥胖。在喂食高脂饮食的小鼠中,白色脂肪组织中Dok 1的表达显著增加,而缺乏这种适配器的脂肪细胞较小,并且对这种饮食操作的肥大反应降低。与野生型小鼠相比,Dok 1缺陷小鼠更瘦,葡萄糖耐量和胰岛素敏感性有所改善。Dok 1缺陷小鼠的胚胎成纤维细胞在成脂分化中受损,这种缺陷伴随着蛋白激酶ERK活性的增加和随后的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-γ丝氨酸112磷酸化的增加。PPAR-gamma反式激活活性的负调控位点的突变阻断了Dok 1消融引起的瘦表型的发展。这些结果表明,Dok 1通过抵消ERK对PPAR-gamma的抑制作用促进脂肪细胞肥大,因此可能赋予饮食诱导的肥胖症的易感性。

项目成果

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专利数量(0)
Dok-1はPPARγの活性調節を介して肥満およびインスリン抵抗性の発症に関与する
Dok-1 通过调节 PPARγ 活性参与肥胖和胰岛素抵抗的发生
  • DOI:
  • 发表时间:
    2007
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    細岡哲也;他9名
  • 通讯作者:
    他9名
Dok-1 mediates high-fat diet-induced obesity and Insulin resistance through modulation of PPAR-γ phosphorylation
Dok-1 通过调节 PPAR-γ 磷酸化介导高脂饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗
  • DOI:
  • 发表时间:
    2007
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Hosooka;T.;et. al.
  • 通讯作者:
    et. al.
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