Therapeutic application of c-myc gene transcriptional repressor via its apoptotic function for cancer treatment

c-myc 基因转录抑制因子通过其凋亡功能在癌症治疗中的治疗应用

• 批准号: 18591453
• 负责人: MATSUSHITA Kazuyuki
• 金额: $ 2.57万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18591453/
• 关键词: apoptosis; cancer gene therapy; c-myc gene; transcriptional factor; cancer treatment; c-myc; FIR; 転写抑制因子

Elevated expression of c-myc has been detected in a broad range of human cancers, indicating a key role for this oncogene in tumor development. Recently, an interaction between FIR (FBP Interacting Repressor) and TFIIH/p89/XPB helicase was found to repress c-myc transcription and so might be important for suppressing tumor formation. In this study, we showed that enforced expression of FIR induced apoptosis. Deletion of FIR's amino terminal repression domain rescued the cells from apoptosis, as did co-expression of c-Myc with FIR; thus repression of myc mediates FIR-driven apoptosis. Surprisingly, a splicing variant of FIR unable to repress c-myc nor to drive apoptosis was frequently discovered in human primary colorectal cancers, but not in the adjacent normal tissues. Coexpression of this splicing variant with repressor-competent FIR, not only abrogated c-Myc suppression but inhibited apoptosis. These results strongly suggest the expression of this splicing variant promotes tumor development by disabling FIR-repression to sustain high levels of c-Myc and oppose apoptosis in colorectal cancer.

在广泛的人类癌症中检测到c-myc的表达升高，表明该癌基因在肿瘤发展中起关键作用。近年来，人们发现FIR（FBP Interacting Repressor）和TFIIH/p89/XPB解旋酶之间的相互作用抑制c-myc的转录，因此可能对抑制肿瘤形成具有重要意义。在这项研究中，我们发现，FIR的强制表达诱导细胞凋亡。删除FIR的氨基末端抑制结构域拯救细胞免于凋亡，c-Myc与FIR的共表达也是如此;因此myc的抑制介导FIR驱动的凋亡。令人惊讶的是，FIR的剪接变异体不能抑制c-myc也不能驱动细胞凋亡，经常发现在人类原发性结直肠癌，但不是在邻近的正常组织。这种剪接变异体与有阻遏物能力的FIR的共表达，不仅废除了c-Myc抑制，而且抑制了细胞凋亡。这些结果强烈表明，这种剪接变体的表达通过使FIR抑制失效以维持高水平的c-Myc并对抗结直肠癌中的细胞凋亡来促进肿瘤发展。

项目成果

c-myc 遺伝子転写抑制因子FIR癌遺伝子治療の開発.

c-myc基因转录抑制因子FIR开发癌症基因治疗。

• 发表时间: 2007
• 作者: 松下 一之;朝長 毅;島田 英昭;梶原 寿子;間宮 俊太;松原 入裕;山田 滋;加野 将之;野村 文夫
• 通讯作者: 野村 文夫

Tumor suppressor Prdx1 is a prognostic factor in esophageal squamous cell carcinoma patients.

• DOI: 10.3892/or.18.4.867
• 发表时间: 2007-10
• 期刊: Oncology reports
• 影响因子: 4.2
• 作者: Isamu Hoshino;H. Matsubara;Y. Akutsu;T. Nishimori;Y. Yoneyama;Kentaro Murakami;H. Sakata;K. Matsushita;T. Ochiai

Gene therapy An essential role of alternative splicing of c-myc suppressor FIR for cancer genetherapy.

基因治疗 c-myc 抑制因子 FIR 的选择性剪接在癌症基因治疗中的重要作用。

• 发表时间: 2007
• 作者: Matsushita K;et. al. (other 5 authors)
• 通讯作者: et. al. (other 5 authors)

がんの早期診断に役立つ遺伝子腫瘍マーカーの開発.

开发可用于癌症早期诊断的遗传肿瘤标记物。

• 发表时间: 2008
• 作者: 松下一之;梶原寿子;朝長毅;島田英昭;田村裕;星野忠治;野村文夫;松下 一之
• 通讯作者: 松下 一之

Indentification of novel immunohistochemical markersfor primary hepatocellular carcinoma;clathrin heavy chain and formiminotransferase cyclodeaminase

原发性肝细胞癌新型免疫组织化学标记物的鉴定；网格蛋白重链和亚氨基转移酶环脱氨酶

• 发表时间: 2008
• 期刊: Hepatology
• 影响因子: 13.5
• 作者: Masanori S;Tomonaga T;Matsushita K;Sunaga M;Ohishi M;Kodera Y;Meda T;Takano S;Togawa A;Yoshitomi H;Otuka M;Yamamoto M;Nakano M;Miyazaki M;Nomura F.
• 通讯作者: Nomura F.