染色体転座キメラ因子関連蛋白を標的とした抗がん剤の迅速適用と開発

染色体易位嵌合因子相关蛋白抗癌药物的快速应用与开发

• 批准号: 18799001
• 负责人: 津田 真寿美
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18799001/
• 关键词: 染色体転座; 悪性腫瘍; 抗がん剤; 治療; 診断技術; 転写因子; 軟部肉腫

染色体転座に由来する悪性腫瘍の多くは複雑な細胞動態を示し、一般的な化学療法に耐性で予後も悪いことから、より効果的な抗がん剤の適用やその診断が急務の課題となっている。我々は、平成18年度の研究より、キメラ遺伝子産物SYT-SSXを発現するヒト滑膜肉腫において、ある種のチロシンキナーゼ阻害剤がその増殖能や細胞運動能を著明に低下させることを明らかにした(特許出願:2007-3808)。この成果に基づき、当該年度においては、in vivoマウスにおけるチロシンキナーゼ阻害剤の抗腫瘍効果を検討した。ヌードマウスの皮下にヒト滑膜肉腫細胞株を接種して腫瘍塊を形成後、チロシンキナーゼ阻害剤を腹腔内投与し、腫瘍内のシグナル伝達抑制効果を経時的に解析した。この薬剤投与により、シグナル伝達経路のスウィチング分子として機能するGabl、さらには滑膜肉腫の増殖能に関与するp38 MAPKのリン酸化が著明に抑制されることが明らかとなった。この結果は、in vitroでの我々の解析結果と一致した。現在、この薬剤によるin vivoでの腫瘍抑制効果について更に検討中であり、臨床治験への可能性に向けて米国創薬会社と議論中である。更に、我々は染色体転座に由来する血液疾患である慢性骨髄性白血病(Chronic myelogenous leukemia;CML)において、蛍光共鳴エネルギー移動(Fluorescence resonance energy transfer;FRET)を利用した薬剤感受性診断技術を開発中である。CMLで認められるキメラ遺伝子産物BCR-ABLは恒常的活性化能を持つチロシンキナーゼであるが、そのキナーゼ活性は分子内アミノ酸変異により異なり、これは薬剤の感受性と相関する。我々は、BCR-ABL依存的に活性化しているシグナル伝達経路内の一つの分子に着目してFRETプローブを作製し、現在このプローブ特性を利用して、患者個々の薬剤感受性診断技術を開発中である。この技術は、各患者に最適な抗がん剤の選択に極めて有用な情報をもたらす他、CMLの発生に関与するシグナル伝達の解明にも寄与すると期待される。

Chromosome planning a に origin す る 悪 sex is swollen sores の more く は complex 雑 な cell dynamic を し, general な chemotherapy after に patience で to も 悪 い こ と か ら, よ り unseen な が resistance of fruit ん tonic の applicable や そ の diagnosis が because の subject と な っ て い る. I 々 は, pp.47-53 18 year の research よ り, キ メ ラ heritage 伝 zi chan content SYT - SSX を 発 now す る ヒ ト synovial meat swollen に お い て, あ る kind の チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ resistance against tonic が そ の rights can yield や cell movement can lower を zhao Ming に さ せ る こ と を Ming ら か に し た (chartered to: 2007-3808). こ の results に base づ き, when the annual に お い て は, the in vivo マ ウ ス に お け る チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ resistance against tonic の resistance swollen sores unseen fruit を beg し 検 た. ヌ ー ド マ ウ ス の subcutaneous に ヒ ト synovial meat swollen cell lines を vaccination し て swollen sores block を, after the formation of チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ resistance against tonic を cast with intraperitoneal し, swollen sores の シ グ ナ ル 伝 of inhibition of unseen fruit を 経 に when parsing し た. こ の 薬 tonic cast with に よ り, シ グ ナ ル 伝 da 経 road の ス ウ ィ チ ン グ molecular と し て function す る Gabl, さ ら に は synovial meat swollen の rights can yield に masato and す る p38 lightning MAPK の リ ン acidification が zhao Ming に inhibit さ れ る こ と が Ming ら か と な っ た. The <s:1> <s:1> result, in vitroで で と and my 々 々 analysis result と are consistent た た. Now, こ の 薬 tonic に よ る in vivo で の swollen sores inhibition of unseen fruit に つ い て more に 検 beg in で あ り, clinical cure 験 へ に の possibility to け て in gen 薬 と society of the United States で あ る. More に, my 々 々 chromosome 転 seat に origin する blood disorder である Chronic myelogenous leukemia; CML) に お い て, 蛍 optical resonance エ ネ ル ギ ー mobile (Fluorescence resonance energy transfer; FRET) を using し た 薬 tonic sensitivity diagnosis technology で を open 発 あ る. CML で recognize め ら れ る キ メ ラ heritage 伝 zi chan content BCR - ABL は constant activation can を hold つ チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ で あ る が, そ の キ ナ ー ゼ active は intramolecular ア ミ ノ acid - different に よ り different な り, こ れ は 薬 tonic の susceptibility と phase masato す る. I 々 は, BCR - ABL dependent に activeness し て い る シ グ ナ ル 伝 reach 経 road の within a つ に の molecules with mesh し て FRET プ ロ ー ブ し, now the を cropping こ の プ ロ ー ブ features を using し て, patients 々 の 薬 tonic sensitivity diagnosis technology で を open 発 あ る. は こ の technology, each patient に optimal な resistance が ん tonic の sentaku に extremely め て な useful intelligence を も た ら す him, CML の 発 raw に masato and す る シ グ ナ ル 伝 da の interpret に も send す る と expect さ れ る.

项目成果

放射線治療後に出現する再増殖腫瘍細胞の運動能の解析Cell motility of re-populated tumor after radiotherapy

放射治疗后重新增殖的肿瘤细胞的细胞运动

• 发表时间: 2007
• 作者: 堤香織;津田真寿美;矢澤夏佳;中村大隆;安田元昭;大場雄介;西岡健
• 通讯作者: 西岡健

血管形成に関与する遺伝子の同定とその解析Characterization of a regulatory factor in angiogenesis

血管生成相关基因的鉴定和分析 血管生成调节因子的表征

• 发表时间: 2007
• 作者: 犬塚貴之;津田真寿美;川口秀明;大場雄介
• 通讯作者: 大場雄介

PTHrP promotes malignancy of human oral cancer cell downstream of the EGFR signaling

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2008.01.121
• 发表时间: 2008-04-11
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Yamada, Tamaki;Tsuda, Masumi;Shindoh, Masanobu
• 通讯作者: Shindoh, Masanobu

Adaptor molecule crk is required for sustained phosphorylation of grb2-associated binder 1 and hepatocyte growth factor-induced cell motility of human synovial sarcoma cell lines.

接头分子 crk 是 grb2 相关结合物 1 持续磷酸化和肝细胞生长因子诱导的人滑膜肉瘤细胞系细胞运动所必需的。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Mol Cancer Res. 4
• 作者: Watanabe;T.
• 通讯作者: T.

染色体転座由来キメラ因子関連蛋白質を標的とした抗がん剤の適用と抗腫瘍効果の検討

靶向染色体易位嵌合因子相关蛋白的抗癌药物的应用及抗肿瘤作用研究

• 发表时间: 2007
• 作者: 津田真寿美、Marc Ladanyi;、川口秀明
• 通讯作者: 、川口秀明