TLRシグナル伝達におけるIRF-5活性化機構の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

生体防御において免疫系の賦活化は必須であり、また適時の適当な免疫応答が恒常性維持に重要である。IRF(インターフェロン制御因子)ファミリー転写因子はインターフェロン誘導のみならず、種々の免疫反応の誘導にも重要な転写因子であり、その異常によって自己免疫反応を含め、免疫応答の破綻をきたす。IRF-5は病原体関連分子の認識受容体であるToll-like receptor(TLR)の刺激により活性化され、炎症性サイトカインの誘導に重要な転写因子であることを明らかにしたが、TLR下流でのIRF-5活性化機構は不明である。この活性化機構のメカニズムの一端を解き明かすべく検討を進めた。まず、IRF-5遺伝子欠損マクロファージを用いてTLR刺激での誘導遺伝子についてマイクロアレイ解析によって検討したところ、これまで報告した炎症性サイトカインのみならず、その他の誘導遺伝子においても顕著な減弱がみとめられる遺伝子が複数存在することが明らかとなった。さらに興味深いことには、刺激において通常は発現が抑制されるような遺伝子群が、IRF-5遺伝子欠損細胞において、むしろ誘導が増強されていることが見いだされた。これらはプロテアーゼなど代謝に必要な酵素群の遺伝子であった。通常は感染時などに抑制されるべき分子が、逆に誘導されることから、IRF-5は自己を攻撃することに繋がる分子の発現を抑える役割を持っていることが示唆された。最近IRF-5について、自己免疫疾患の一つである全身性ループスエリテマトーデス(SLE)との関連が指摘されており、今後はこのIRF-5の遺伝子誘導の抑制機能にも焦点をあてつつ、研究計画に沿って検討を進めていく予定である。