間葉系幹細胞を用いた脂肪萎縮性糖尿病に対する新規細胞治療法の開発

利用间充质干细胞开发治疗脂肪萎缩性糖尿病的新型细胞疗法

基本信息

批准号：
18890091
负责人：
野口倫生
金额：
$ 1.77万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18890091/
关键词：
糖尿病再生医学間葉系幹細胞細胞移植脂肪萎縮性糖尿病

项目摘要

申請者らは、レプチン過剰発現トランスジェニックskinnyマウスを開発してレプチンの摂食抑制作用とインスリ感受性亢進作用を証明した(Diabetes 1999, J Clin Invest 2000, J Clin Invest 2000)。我々は、skinnyマウスとの交配により脂肪萎縮症モデルA-ZIP Tgマウスのインスリン抵抗性と高血糖が著明に改善することを明らかにし(Diabetes 2001)、さらに臨床応用へと展開しヒト脂肪萎縮性糖尿病のレプチン補充療法を行い(N Engl J Med 2004)、6症例全例で劇的な改善効果を証明した。申請者は、ヒト脂肪萎縮性糖尿病の根本的治療としての、多能性幹細胞を用いた細胞治療法の新規開発の研究に従事してきた。倫理委員会に申請し形成外科との共同研究で、脂肪組織に含まれる間葉系幹細胞からの脂肪細胞の分化を目指して、ヒト脂肪組織由来間葉系幹細胞の単離、培養、脂肪細胞への分化誘導の研究を行った。効率的な脂肪細胞分化誘導法に関してROCK-IIの抑制が脂肪細胞分化を促進させることを明らかにした。具体的にはROCK阻害薬の脂肪細胞分化を促進作用とROCK-IIノックアウトマウス由来の胎児線維芽細胞が野生型と比較し脂肪細胞分化が促進することを明らかにした(Noguchi, et. al. J Biol Chem. 282:29574-29583,2007)。ヒト脂肪細胞を移植するレシピエントのモデルマウスの開発も行っており、脂肪萎縮性糖尿病モデルヌードマウスの開発がRIKEN変異マウス開発チームとの共同研究で成功した。表現型としては糖尿病、インスリン抵抗性、高中性脂肪症、脂肪肝、低レプチン血症を呈することが明らかとなった。今後、細胞移植等による病態改善効果について検討を重ねていく。

申请人开发了瘦素过表达的转基因瘦小鼠，以证明瘦素的喂养抑制和胰岛素敏感作用（Diabetes 1999，J Clin Invest 2000，J Clin Invest 2000）。我们已经表明，与瘦小鼠的交配显着改善了脂肪营养模型A-ZIP TG小鼠的胰岛素抵抗和高血糖症（Diabetes 2001），并进一步扩展到临床应用中，瘦素替代疗法替代了人脂肪型糖尿病（N Eng Med 2004）（N Engl J Med 2004），并改善了六个案例，并改善了六个疾病。申请人已经参与了使用多能干细胞作为人脂肪营养性糖尿病的潜在治疗的细胞治疗的新开发研究。在向伦理委员会的应用中，我们研究了将脂肪细胞分化为脂肪细胞的分离，培养和诱导，以将脂肪细胞与脂肪细胞中包含的间质干细胞区分开。已经揭示了岩石II的抑制作用促进了诱导脂肪细胞分化的有效方法中的脂肪细胞分化。具体而言，据表明，与野生型相比，岩石抑制剂促进脂肪细胞分化，并源自岩石II基因敲除小鼠的胎儿成纤维细胞促进脂肪细胞的分化（Noguchi等人（等人），等等（Noguchi等人，等等J BiolChem。282：29574-29583，2007）。我们还为移植人脂肪细胞的接受者开发了一种模型小鼠，并且在与Riken突变小鼠开发团队的协作研究中，成功的脂肪营养性糖尿病模型的开发成功了。表型揭示为糖尿病，胰岛素抵抗，高甘油三酸酯，脂肪肝和低肽血症。将来，我们将继续研究细胞移植和病理条件上其他改善的影响。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

A case of secretin-responsive insulinoma with low serum C-peptide levels.

血清 C 肽水平低的促胰液素反应性胰岛素瘤一例。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
Endocr J. Feb;54(1)
影响因子：
0
作者：
Fujikura J;Hosoda K;Noguchi M;Ebihara K;Masuzaki H;Hirata M;Fujimoto K;Doi R;Iwanishi M;Nakao K.
通讯作者：
Nakao K.

Rbp-j regulates expansion of pancreatic epithelial cells and their differentiation into exocrine cells during mouse development